一、血清1,25(OH)_2D和25(OH)D的测定及正常值的建立（论文文献综述）
林丽萍[1]（2021）在《慢性肾脏病继发甲状旁腺功能亢进射频消融治疗术后疗效及并发症分析》文中研究指明目的研究超声引导下射频消融术（RFA）治疗慢性肾脏病（CKD）继发性甲状旁腺功能亢进症患者（SHPT）的疗效及并发症。探索RFA治疗CKD继发性甲状旁腺功能亢进症对血清成纤维细胞生长因子23（FGF23）的影响及其与钙磷代谢的关系。方法（一）收集2017年7月-2021年1月福建省立医院肾内科住院行超声引导下RFA治疗的SHPT患者的临床资料,包括一般资料、检查结果、RFA治疗的时间间隔及治疗次数、术中情况、术后并发症及转归。研究包括:（1）对比RFA治疗前后钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）水平的变化。（2）统计患者接受RFA治疗的时间间隔及频次,分析患者重复接受RFA治疗并发症发生率的变化。（3）根据患者首次接受RFA治疗和是否发生并发症、是否发生严重低钙血症、是否发生喉返神经损伤分别进行分组。对比有并发症组与无并发症组、喉返神经损伤组与无喉返神经损伤组、严重低钙血症和无严重低钙血症组的性别、年龄、透析方式、透析龄、白蛋白、肌酐、碱性磷酸酶（ALP）、血钙、血磷、PTH、血红蛋白、铁蛋白、消融的结节个数及结节最大径,运用单因素分析及二元logistic回归分析患者首次接受RFA治疗发生并发症的危险因素。（二）监测2018年4月-2020年8月福建省立医院肾内科住院行超声引导下RFA治疗的SHPT患者治疗前后FGF23、血钙、血磷及PTH水平。对比RFA治疗前后FGF23变化及其与钙、磷、PTH的关系。结果（一）研究共纳入了103名CKD继发性甲状旁腺功能亢进症患者,共行RFA治疗182次,男性共58例,女性患者共45例。研究结果包括:（1）103名患者RFA治疗后的PTH、钙、磷均较术前下降,差异均有统计学意义（p<0.05）。（2）共有52名患者1个月内重复行2次RFA治疗,对比第1次及第2次接受RFA治疗后总并发症的发生率、严重低钙血症的发生率,差异无统计学意义（p>0.05）。第2次治疗后喉返神经损伤发生率较第1次治疗后喉返神经损伤发生率升高,差异具有统计学意义（p<0.05）。（3）并发症组比无并发症组消融结节个数更多,差异具有统计学意义（p<0.05）。与无严重低钙血症组相比,严重低钙血症组年龄更低,结节个数更多,血磷、ALP浓度更高,差异具有统计学意义（p<0.05）。年龄、血磷、ALP、结节个数是首次接受RFA治疗后严重低钙血症的独立危险因素。（二）研究共纳入了24名CKD继发性甲状旁腺功能亢进症患者,血清FGF23于RFA治疗术前、术后4小时、术后12小时的差异无显着性（p>0.05）。FGF23和钙、磷、PTH浓度在研究期间任何时间点均无显着相关性（P>0.05）。结论（一）:（1）RFA治疗CKD继发性甲状旁腺功能亢进症可使血清钙、磷、PTH的水平明显下降,RFA治疗CKD继发性甲状旁腺功能亢进症效果显着。（2）CKD继发性甲状旁腺功能亢进症患者1个月内重复接受2次RFA治疗,第2次治疗后喉返神经损伤发生率较第1次治疗后喉返神经损伤发生率明显升高。（3）消融的结节个数是CKD继发性甲状旁腺功能亢进症患者首次接受RFA术后总并发症的相关因素;年龄、血磷、ALP、消融的结节个数是术后并发严重低钙血症的独立危险因素。（二）:（1）CKD继发性甲状旁腺功能亢进症患者接受RFA治疗后短期内对血清FGF23的水平没有明显影响。（2）CKD继发性甲状旁腺功能亢进症患者接受RFA治疗后短期内FGF23与钙、磷、PTH水平变化缺乏相关性。
张洪彬[2]（2021）在《甲状旁腺切除术围术期观察及术后严重低钙血症危险因素分析》文中进行了进一步梳理研究背景和目的:继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism,SHPT）是慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）患者非常常见的并发症之一。目前的内科治疗方法疗效有限,仍有部分患者的血清甲状旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）、磷和钙的水平未达标,或没有得到有效控制,从而逐渐进展至重度SHPT。尤其在维持性血液透析（maintenance hemodialysis,MHD）多年的患者中重度SHPT 比较常见,临床表现为高转运型骨病、血管钙化、纤维性骨炎、钙化防御等,增加了患者发生心血管疾病的风险和死亡率。此时药物治疗往往不能有效控制患者的病情进展,需尽快行甲状旁腺切除术（parathyroidectomy,PTX）,否则会严重影响患者的生活质量及生存率。PTX是尿毒症合并重度SHPT迅速有效的治疗方法。但此类患者常伴有多系统疾病,PTX术后也可能会出现多种并发症,尤其术后低钙血症最为多见,短时间内发生的严重低钙血症（severe hypocalcemia,SH）可导致恶性心律失常、喉痉挛窒息、癫痫发作甚至心跳骤停。PTX围手术期处理难度高,手术风险大,需要多学科密切协作,且PTX手术方式多样,缺乏相对规范的指南做指导,多种原因导致国内外治疗重度SHPT的手术无法普遍开展。目前,PTX治疗重度SHPT的研究尚处于探索阶段。鉴于目前国内外PTX治疗SHPT的研究现状,该课题主要研究目的如下:1.通过回顾性分析行PTX的MHD患者的临床资料,探讨PTX治疗重度SHPT的安全性及有效性。2.分析PTX术后早期发生SH的影响因素,以预测术后早期容易出现SH的患者,为对其进行早期干预提供理论支持和依据。研究方法:1.选取2010年11月～2018年12月在中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院行PTX的CKD5期MHD合并重度SHPT的患者共303例。收集所有患者的临床资料（包括年龄、性别、透析龄、原发病、切除甲状旁腺个数等）。观察术后临床症状改善及并发症情况。2.收集所有患者手术前后血清全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone,iPTH）、钙、磷、碱性磷酸酶（alkalinephosphatase,ALP）等指标,分析手术前后各指标变化及手术成功率和治愈率。3.按术后3d内血清钙水平最低值低于1.875mmol/L定义为SH,把303例患者分为SH组与非SH组,单变量分析各因素在两组患者中的差异。用Spearman秩相关分析组间比较差异有统计学意义的各单变量与术后血钙的相关性,并进行多因素二元Logistic回归分析,进一步确定术后发生SH的独立影响因素。受试者工作特征（ROC）曲线分析以描绘ROC曲线下面积（AUC）,以更好地评价所选变量的诊断价值。研究结果:1.303例患者均采用甲状旁腺全切+自体移植术式,其中男183例,女120例,平均年龄（44.5±11.10）岁,平均透析龄（6.81±3.44）年,其中原发病慢性肾小球肾炎159例（52.48%）,高血压88例（29.04%）,糖尿病10例（3.30%）,多囊肾病4例（1.32%）,病因不明42例（13.86%）。共切除甲状旁腺1204枚。284例患者手术当天骨痛及瘙痒明显缓解,19例1周左右缓解。171例（56.44%）术后出现低钙血症,106例（34.98%）出现SH,21例（6.93%）不同程度精神异常或性格改变,10例（3.30%）皮下出血及血肿,2例（0.66%）低血压休克,1例（0.33%）皮下气肿,1例（0.33%）急性脑梗死,均经对症处理后恢复。2.术后第 1 天血清 iPTH 25.65（16.00,43.20）pg/mL、血清磷1.43（1.01,1.94）mmol/L、血清钙 2.04（1.76,2.29）mmol/L,均较术前下降,差异有统计学意义（均P<0.001）。按术后7天内iPTH<300pg/mL表明手术治愈、术后20分钟iPTH下降值>术前值的80%为手术成功标准,手术治愈率及成功率均为99%。3.单变量分析显示,SH组与非SH组术前血钙、骨钙素、年龄、ALP、iPTH五项指标差异有统计学意义（均P<0.05）。Spearman秩相关双变量分析显示:术后血钙与年龄（rs=0.201,P<0.001）、术前血钙（rs=0.264,P<0.001）、骨钙素（s=0.271,P=0.003）呈正相关,与术前 iPTH（rs=-0.268,P<0.001）、ALP（rs=-0.270,P<0.001）呈负相关。多因素二元 Logistic 回归分析显示,年龄较小（OR=1.698）、术前血钙偏低（OR=1.831）、iPTH（OR=0.318）较高是术后发生SH的独立危险因素。通过ROC曲线分析得出,作为独立影响因素,术前血钙（AUC=0.629）和 iPTH（AUC=0.652）较年龄（AUC=0.578）诊断意义更强。研究结论:1.PTX对尿毒症MHD合并重度SHPT是一种安全有效的治疗手段,难以处理的致命性并发症较少,成功率及治愈率较高。2.术前血钙偏低、年龄较小、iPTH较高的患者术后容易发生SH,有以上危险因素的患者需密切监测术后血钙水平,及时干预。
金晨曦[3]（2021）在《一、X-连锁显性低磷血症并发甲状旁腺功能亢进症的队列研究 二、高、低剂量骨化三醇联合中性磷治疗XLH儿童的前瞻性研究》文中指出第一部分X-连锁显性低磷血症并发甲状旁腺功能亢进症的队列研究[研究目的]X-连锁显性低磷血症（X-linked hypophosphatemia,XLH）是最常见的一类遗传性低磷血症,是由于PHEX基因突变所致血清成纤维生长因子23（FGF23）代谢障碍引起的肾脏磷酸盐消耗性疾病。除外骨骼矿化不良的表现,该病常合并甲状旁腺功能亢进症（Hyperparathyroidism,HPT）,并与疾病不良预后相关。长期磷酸盐治疗甚至出现三发性甲状旁腺功能亢进症,而在未治疗的XLH患者中继发性甲状旁腺功能亢进症（Secondary Hyperparathyroidism,SHPT）也很常见。目前尚缺乏XLH并发HPT的特征的大型队列研究。本研究旨在充分评估中国XLH患者并发HPT的患病率、临床特征,以及探究其发生的相关危险因素。[研究方法]本研究纳入了 2001年到2020年1月于北京协和医院内分泌科诊断为XLH的患者,筛选有我院初诊的血清甲状旁腺素（PTH）和血钙（Ca）数据的患者共165例,分为成人组（≥18岁）和非成人组（<18岁）。收集患者的病史、用药情况、生化指标、肾脏B超等临床资料,部分成人患者进行HR-pQCT检查。按照患者初次就诊时的PTH水平,分为HPT组和非甲状旁腺功能亢进组（Hyperparathyroidism,NHPT）组和是否接受传统治疗分为治疗和非治疗组。比较HPT组和NHPT组患者临床特征,包括生化特征,肾脏钙化、骨骼微结构改变等。综合分析传统治疗、生化标志物、Phex突变类型等对发生HPT的影响。[研究结果]1、XLH队列一般资料:基于165例XLH研究队列（男性:女性约1:2,成人组79例,非成人组86例）。本研究发现本中心XLH患者中的HPT患病率为62.4%（103/165）,有1.2%（3/165）的患者符合三发性甲状旁腺功能亢进症,均为非成人患者。成人组患者中有70.9%（56/79）并发甲状旁腺功能亢进症,均为SHPT,非成人组患者有52.3%（45/86）并发SHPT,成人比例高于儿童。全部患者的PTH中位数为76.4pg/ml（51.5,115.0）。非治疗组与治疗组各有63.4%（45/71）和61.7%（58/94）的患者并发 HPT。2、HPT组与NHPT组比较:HPT组既往接受中性磷治疗的比例更高（68.2%vs 48.1%,P=0.02）,治疗时间更长[NHPT组0（0,18）年vs HPT组0（0,25）年,P=0.006];血钙水平中位数更低（2.31mmol/Lvs2.3 7mmol/L,P=0.011）;血磷水平中位在两组间无统计学差异（成人 0.65mmol/Lvs 0.60mmol/L,P=0.777,儿童 0.80 vs 0.78mmol/L,P=0.842）,25OHD水平水平更低（17.5ng/ml vs 28.0ng/ml,P<0.0001）;FGF23中位水平在HPT组更低,但两组间无统计学差异（117.95pg/ml vs 95.39pg/ml,P=0.524）。3、HPT组与NHPT组比较:HPT组和NHPT组发生肾脏钙化的比例无差异（17.9%vs 22.6%）。成人HPT组桡骨远端的骨小梁数目更低（0.83±0.16 mm-1 vs 1.14±0.24 mm-1,P=0.002）,骨小梁分离度更高（1.24±0.24mmvs0.89±0.19mm,P=0.002）,骨小梁的不均一性更高（0.60±0.14vs0.39±0.10,P=0.001）,胫骨远端骨微结构参数在两组间均无统计学差异。HPT组的肾脏钙化比例相比NHPT组未见差异（17.9%vs22.6%,P>0.05）。PTH水平与骨骼微结构的相关分析,校正性别、年龄、BMI之后,在桡骨远端,PTH水平与小梁骨骨密度呈负相关（r=-0.637,P=0.006）,与骨小梁体积分数呈负相关（r=-0.569,P=0.017）,与骨小梁数目呈负相关（r=-0.743,P=0.001）,与骨小梁分离度呈正相关（r=0.686,P=0.002）,与骨小梁不均一性呈正相关（r=0.766,P<0.0001）;在胫骨远端,PTH水平与骨小梁数目呈负相关（r=-0.521,P=0.039）。4、PTH与钙磷代谢标志物相关性分析:校正年龄、性别后,所有人群、非治疗组中,PTH水平与25OHD水平呈负相关（r=-0.418,P=0.009;r=-0.421,P=0.001）;非治疗组与血磷水平呈负相关（r=-0.222,P=0.032）,校正年龄、性别后两者无相关性;校正年龄、性别后,非治疗组中,PTH与1,25（OH）2D水平呈正相关（r=0.402,P=0.004）,治疗组中两者呈负相关（r=-0.385,P=0.025）。整体分析和亚组分析中,PTH与FGF23、血钙水平均无关。5、传统药物治疗剂量对诊断HPT的价值:骨化三醇治疗剂量对预测治疗1年时发生 HPT 的 AUC 为 0.705（95%CI 0.532-0.877,P=0.035）,预测 HPT 发生的最佳临界点为≤23.55ng/kg/d（敏感性72.7%,特异性74.0%）。6、XLH患者发生HPT的危险因素分析:在治疗组,是否发生HPT与中性磷治疗总时间（r=0.247,P=0.006）相关,与性别、Phex基因突变类型无关。二元Logistics回归分析,单因素模型中,年龄每增加1岁,发生HPT的OR值为1.026（95%置信区间1.001-1.052,P=0.038）;多因素模型中,中性磷治疗时间与年龄比例在0.304～0.635 时,发生 HPT 的 OR 值为 14.028（95%置信区间 1.032-190.66,P=0.047）,25（OH）D水平在 17.5ng/ml 以上时,发生 HPT 的 OR 值为 0.154（95%置信区间 0.026-0.924,P=0.041）。[研究结论]本研究首次开展中国XLH患者并发HPT的队列研究,是中国首个也是目前国、内外针对该问题最大的队列研究。发现我国XLH患者并发HPT比例较高。PTH升高未增加肾脏钙化风险,但成人患者骨小梁有明显损伤。非治疗组患者HPT发生的可能与XLH患者的FGF23-1,25（OH）2D-PTH之间的异常调节有关。治疗组患者HPT的发生与磷酸盐治疗时间与骨化三醇剂量不足相关,改善25OHD水平可以降低发生HPT的风险。第二部分 高、低剂量骨化三醇联合中性磷治疗XLH儿童的前瞻性研究[研究目的]X-连锁显性低血磷性佝偻病是一种罕见的遗传性肾脏磷酸盐消耗而导致的骨骼矿化异常疾病。骨化三醇联合中性磷的传统药物治疗方法已被应用数十年,且仍为中国及多数发展中国家的治疗首选。尚缺乏随机对照研究探索骨化三醇的最佳治疗剂量。本研究的目的及探索不同剂量骨化三醇治疗X连锁显性低血磷性佝偻病有效性和安全性,为临床治疗提供有力证据支持。[研究方法]采用单中心、开放标签、随机对照、前瞻性的研究方法。对在2017年7月到2018年1月期间在北京协和医院内分泌科就诊的儿童XLH患者进行筛选,共有68例例符合纳入标准,随机分为高剂量骨化三醇和低剂量骨化三醇两组。两组均采用30mg/kg/d剂量,高剂量组骨化三醇剂量为40ng/kg/d（最小剂量0.25ug/d,最大剂量1.0ug/d）,低剂量组给予骨化三醇剂量为20ng/kg/d（最小剂量0.125ug/d,最大剂量0.5ug/d）。中性磷溶液采用我院配方,将Na2HPO4（29g）和KH2PO4（6.4g）粉末溶于1000ml蒸馏水,元素磷含量为779mg/dl。根据随诊的佝偻病评分（RSS）、ALP、PTH和肾脏钙化情况进行剂量滴定法调整分组。临床观察周期24个月,随访5次。主要终点指标为第12个月和第24个月的Thacher佝偻病总分（RSS）较基线值的变化,次要结局指标为碱性磷酸酶变化,血磷、身高Z评分、骨痛VAS评分、牙龈脓肿变化等。安全性终点指标为血钙、24小时尿钙、肾脏钙化和甲状旁腺素水平等。本研究已获得伦理批准并注册。[研究结果]1、共有65例患者（高剂量组35例,低剂量组30例）纳入改良ITT分析（mITT）。两组患儿平均年龄6.12±2.83,基线Thacher评分5.61（2.5,10.0）,身高Z评分-2.065±1.05,血磷水平（中位数0.83mmol/L）、碱性磷酸酶水平（中位数537.95U/L）。高剂量组有1人调整为低剂量组,低剂量组有5人调整为高剂量组。最终有53人（高剂量33人,低剂量20人）完成24个月的研究纳入PP分析。2、治疗有效性:高剂量组治疗第12个月Thacher佝偻病评分的平均分较基线下降较低剂量组更明显（高剂量组vs低剂量组,平均分下降数值1.04vs0.17,平均值差值0.87,P=0.049）和24个月Thacher佝偻病评分较基线下降较低剂量组更明显（高剂量组vs低剂量组,平均分下降数1.82vs0.58,平均值差值1.24,P=0.011）。治疗第24个月,两个组患者的身高Z评分相比基线均有显着升高（低剂量组-1.92±0.94vs-2.14±1.05,P=0.021;高剂量组-1.96±1.04vs-2.17±1.03,P=0.002）,高剂量组身高Z评分较治疗第12个月也有显着改善（-1.96±1.04 vs-2.11±1.06,P=0.017）,组间比较无显着差异;治疗6个月开始至研究结束,高剂量组ALP水平显着低于低剂量组;治疗后两个组血磷均较基线呈上升趋势,治疗24个月时相比基线两组均有统计学差异高剂量组:0.93（0.77,1.24）vs0.83（0.56,1.44）,P=0.001;低剂量组 0.83（0.75,1.28）vs 0.83（0.59,1.24）,P=0.013),组间比较无显着差异;两组骨痛VAS评分和牙龈脓肿发生频率均有一定程度改善但无显着差异。3、治疗安全性:两组血钙随访期间无显着差异,高剂量组第24个月的24小时尿钙高于低剂量组（中位水平2.36mg/kg/24h vs 1.04mg/kg/24h,P=0.016）,但未超出正常值范围;治疗随访期间,高剂量组发生继发性HPT 比例显着低于低剂量组（高剂量组vs低剂量组,20.0%vs30.0%,P<0.0001）。两个剂量组治疗过程中出现肾脏钙化的患者比例无显着差异（高剂量组vs低剂量组:17.7%vs16.7%,P=0.540）。[研究结论]骨化三醇加中性磷治疗对中国儿童XLH患者整体安全有效。相比骨化三醇低剂量组（20ng/kg/d）,高剂量组（40ng/kg/d）的更为有效,同时安全性良好。据此,本研究推荐使用高剂量骨化三醇联合中性磷合剂治疗儿童XLH。
刘畅[4]（2021）在《FGF23突变相关疾病的临床与分子遗传机制研究ENPP1对FGF23的代谢调控机制研究》文中研究说明第一部分FGF23突变相关疾病的临床及分子遗传机制研究[背景]成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growth factor 23,FGF23）是一种重要的磷调节因子,其由骨细胞分泌,通过作用于肾脏,促进尿磷的排泄,同时,其可降低1,25（OH）2D3的合成,减少肠道对食物中磷的吸收。FGF23的功能激活突变可导致常染色体显性遗传低血磷佝偻病（autosomal dominant hypophosphatemic rickets,ADHR）,而失活突变可导致高血磷性家族性瘤样钙化沉着症/骨肥厚-高磷血症综合征（hyperphosphatemic familial tumoral calcinosis/hyperostosis-hyperphosphatemia syndrome,HFTC/HHS）。这两种疾病发病率低,且临床异质性强,临床诊疗经验十分不足。通过研究这两种疾病的临床及分子遗传机制,可为两种罕见疾病的诊断与治疗提供经验;同时,作为FGF23突变的疾病模型,研究两种疾病有利于阐明FGF23在病理生理中的作用,为FGF23的代谢调控机制提供新的线索。[目的]1.总结ADHR家系与HFTC/HHS家系的临床表型、生化特征、骨微结构特征与治疗方案,为两种罕见疾病的诊断与治疗提供经验;2.探索ADHR患者的基因型-表型关联性;3.探索HFTC/HHS的分子致病机制。[研究方法]本研究纳入8个ADHR家系及1个HFTC/HHS家系,通过Sanger测序对患者进行遗传学检测,并收集患者临床病史、实验室检查及影像学资料。通过高分辨外周骨定量CT检测患者的骨微结构;通过多元回归分析和Pearson相关检验,探索ADHR患者随访期间血清磷水平与其他实验室指标的相关性。通过麦胚凝集素亲和层析和Western Blot检测HFTC/HHS突变体与野生型FGF23蛋白的糖基化水平。通过免疫荧光共定位检测突变型与野生型FGF23蛋白在内质网与高尔基体中的定位。[结果]1.在8个ADHR家系中,23名患者及其亲属携带FGF23基因杂合错义突变（p.R176 W,p.R176Q,p.R179 W,p.R179Q）,其中14名患者表型外显。幼年起病的ADHR患者表现为骨痛,下肢畸形,生长迟缓,牙龈脓肿等特征;成年起病的ADHR患者表现为骨痛,乏力,活动受限,骨折等特征。生化特征表现为血磷降低,ALP升高,PTH升高,1,25（OH）2D3正常或降低。6/11名患者的i-FGF23水平升高,其平均水平为86.8±91.9pg/ml。2.携带FGF23蛋白R179位氨基酸突变的ADHR患者较携带R176位氨基酸突变的患者发病更早[R179v.s R176:1.25（1,37）岁 v.s29（19,47）岁,p<0.01],且发生佝偻病与下肢畸形的概率更高。在世界既往报道的所有ADHR家系中,相同的现象同样存在。3.10/14名ADHR患者在起病时有缺铁性贫血,缺铁的原因与妊娠、流产、月经初潮等相关。纠正缺铁性贫血可显着改善ADHR患者的症状。ADHR患者的血磷与铁代谢相关指标和血红蛋白相关指标均成显着正相关。4.ADHR患者桡骨远端的骨周径及骨总面积增加,同时胫骨远端的小梁骨微结构显着受损。与XLH患者相比,ADHR患者的骨骼受累较轻,但其胫骨远端的骨小梁厚度显着减少。5.HFTC/HHS患者表现为皮下及关节周围的异位钙化结节,伴骨痛、牙根发育不全。1名患者表现为广泛性心血管系统钙化。其X线表现为长骨骨膜增厚。生化特征表现为严重高磷血症,c-FGF23升高,i-FGF23正常或轻度升高。同时破骨细胞标志物β-CTX与游离RANKL升高。1名患者的血清hsCRP升高。6.HFTC/HHS患者携带FGF23基因p.L138R和p.I164N复合杂合突变。与野生型FGF23蛋白相比,突变的FGF23蛋白表现为分泌困难,且O-糖基化减少。二者在高尔基体和内质网中的定位没有差异。7.依替膦酸钠可缓解HFTC/HHS患者的皮下钙化结节及骨痛症状,同时改善患者的骨微结构,其对患者血磷无影响。[结论]1.本文报道了迄今世界最大的ADHR患者队列,患者表现为外显不全,起病年龄不一,幼年起病的ADHR患者表现为骨痛,下肢畸形,生长迟缓,牙龈脓肿等佝偻病症状。成年起病的ADHR患者表现为骨痛,乏力,活动受限,骨折等骨软化特征。2.本研究首次证明ADHR患者存在基因型-表型关联性,携带FGF23蛋白R179位氨基酸突变的患者较R176位氨基酸突变的ADHR患者起病年龄更早,且发生佝偻病史与下肢畸形的概率更高。3.缺铁是ADHR患者起病的重要诱因,与妊娠、流产、月经初潮等有关。对缺铁的纠正与监测在ADHR的预防、治疗与预后有重要作用。4.本研究首次描述ADHR患者的骨微结构特征,并发现FGF23主要影响承重骨内松质骨的发育与矿化。5.本研究报道中国首例FGF23突变相关HFTC/HHS家系。患者表现为皮下、关节周围及心血管系统的异位钙化。其生化表现为高磷血症、c-FGF23升高,部分患者可有hsCRP升高。依替膦酸钠可有效缓解HFTC/HHS患者的异位钙化,并改善其骨微结构。6.HFTC/HHS的发病机制可能与FGF23蛋白O-糖基化减少导致的分泌障碍有关。第二部分ENPP1对FGF23的代谢调控机制研究[背景]成纤维细胞生长因子23（Fibroblastgrowthfactor23,FGF23）是一个磷调节因子,在维持机体磷稳态发挥重要作用,其升高与多种疾病的发生与预后相关,如低血磷佝偻病,左心室肥大,冠心病及慢性肾脏疾病的不良事件等。Ⅱ型常染色体隐性遗传低血磷佝偻病（Autosomal recessive hypophosphatemic rickets type 2,ARHR2）是一种罕见的低血磷佝偻病,由ENPP1基因突变导致。患者表现为骨痛、生长迟缓、下肢畸形、骨折及异位钙化,伴循环中FGF23水平升高。ENPP1编码外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（ectonucleotide pyrophosphotase/phosphodiesterase,ENPP1）,主要作用是水解细胞外的三磷酸核苷酸（主要是ATP）,生成单磷酸核苷（AMP）和焦磷酸盐（pyrophosphate,PPi）,其中焦磷酸盐是重要的矿化抑制因子。目前,ENPP1对FGF23的调控机制尚不明确,探索ENPP1对FGF23的代谢调节机制,有利于阐明ARHR2的致病机制,为ARHR2及其他FGF23相关疾病提供治疗靶点。[目的]1.探索ENPP1对骨骼矿化的作用;2.探索ENPP1对FGF23的调控机制,阐明ARHR2的致病机制。[研究方法]利用CRISPR/Cas9技术构建ENPP1-Floxp小鼠,将其与DMP1-Cre小鼠交配,构建骨细胞特异性敲除ENPP1基因的小鼠,检测12周龄雄性小鼠的骨微结构、血磷、尿磷排泄指数,通过茜素红染色和von kossa染色检测小鼠主动脉与肾脏的异位钙化。通过比色法检测野生型与ENPP1突变体的酶活性。通过siRNA与抑制剂抑制大鼠类成骨细胞系UMR106中ENPP1,通过定量PCR检测FGF23的表达量。[结果]1.12周龄雄性骨细胞ENPP1 cKO小鼠表现为股骨内骨小梁BV/TV显着增加,骨小梁厚度及骨小梁数量升高,同时,骨小梁模式分子与SMI降低。其骨皮质开放孔隙体积增大,骨密度下降。该小鼠无肾脏及主动脉的异位钙化表现。同时,cKO小鼠循环中i-FGF23显着升高（496.9±108.7 pg/ml v.s 321.8±57.0 pg/ml,p=0.001）,肾脏磷排泄指数相应增加（30.8±6.9%v.s 22.4±7.9%,p=0.04）,部分小鼠的血磷有下降趋势,但未达到统计学差异。2.体外试验表明,携带ARHR2致病突变的ENPP1蛋白酶活性下降。在类成骨细胞系UMR106细胞中抑制ENPP1的表达与酶活性可导致细胞外的ATP降解减少,同时胞内FGF23的表达升高。100μM ATP的非水解类似物ATP-γS可显着上调UMR106细胞内FGF23的表达,而焦磷酸盐对FGF23的表达无影响。3.非选择性P2嘌呤能受体抑制剂PPADS可显着抑制UMR106细胞内FGF23的转录水平,而P1嘌呤能受体抑制剂可上调细胞内FGF23的合成。同时,PPADS可抑制ENPP1失活导致的FGF23升高。[结论]1.ENPP1通过调节骨骼与循环中磷/焦磷酸盐的比例,在维持骨骼矿化与抑制软组织异位钙化中发挥重要作用。2.ENPP1的催化活性降低可导致骨细胞中FGF23表达升高。ENPP1可能通过ATP-P2嘌呤能受体信号通路调节FGF23的表达。P2嘌呤能受体信号通路可能是ARHR2和FGF23相关疾病的潜在治疗靶点。3.ATP对FGF23的调控揭示了 FGF23在机体能量代谢调节中的新角色。
司君增[5]（2020）在《血清25-羟维生素D水平和维生素D受体基因多态性与脑小血管病的相关性研究》文中指出研究背景脑卒中是全球致死和致残的主要疾病,每年有500万人死于脑卒中,几乎占死亡总数的10%。对于我国来说,脑卒中的发病率十分高,并呈现逐年增加的倾向,严重危害着人们的健康。我国超过40岁人群的患病人数高达1242万,并且将近70%的治愈病人会伴随残疾等后遗症,为社会和家庭产生了很大的影响。目前,脑血管的病发病率呈现出逐年上升的倾向,再加上老龄化的日益严峻,使得我们不得不开始将脑小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）重视起来。有关研究发现,CSVD的发病率约占所有脑卒中发病率的25%-30%。CSVD不仅可引起急性症状,如腔隙性脑梗死、脑出血等,而且也可以痴呆、步态异常、尿潴留和心境障碍等隐匿症状起病。Philip B.Gorelick教授2011年在Stroke杂志发表的研究成果表明20%到40%的老年痴呆症与CSVD有关。但CSVD的具体发病机制研究不明,该病的准确诊断和有效治疗在一定程度上受到了阻碍。目前CSVD的治疗仍缺乏特异性的治疗措施,大部分仍然处于研究阶段,目前的治疗靶点包括降脂、抗血小板、抗炎、血脑屏障调节、前列环素-cAMP系统等。根据CSVD是否为卒中的急性期分为急性期治疗和非急性期治疗。由于没有CSVD的卒中急性期治疗指南,CSVD卒中急性期治疗与大血管卒中相同,可在超急性进行溶栓治疗和在急性期进行抗栓治疗。CSVD的非急性期治疗方案主要为抗栓治疗和血管危险因素的控制。C.Miller Fisher发表在Neurology的早期病理学研究提示,CSVD患者小动脉壁的脂质玻璃样变及纤维素样坏死是由于长期高血压导致,多项临床研究亦显示了 CSVD与高血压之间密不可分的关系,如CNSR（中国国家卒中登记,China National Stroke Registry）研究提示,高血压病史与小动脉闭塞性卒中的复发显着相关,但目前的临床研究尚未证实CSVD与高血压之间的因果关系。SPS3（The Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes）结果提示强效降压安全,有潜在降低卒中复发的趋势（HR0.81,95%CI 0.64～1.03,P=0.08）,但对改善腔隙性脑梗死后认知功能无益;PRESERVE研究提示,强效降压并不会降低严重脑白质病变患者脑血流量。脑小血管病是一个全脑疾病,对其机制的研究从年龄、血管危险因素等致病原因到引起临床症状之间包含几个层面,从血管的结构功能异常到引起脑组织的损伤,造成脑网络连接的异常,最后导致不同的临床表型。目前已经有多项研究以临床问题为切入点,在临床前开展基础转化研究探索内皮损伤、血脑屏障破坏、炎症及应激等机制在CSVD中的作用,为CSVD的治疗提供新的治疗靶点;以单基因遗传性CSVD为天然模型,开展干预靶点研究,为研究多暴露因素导致的复杂CSVD干预靶点提供科学依据。CSVD病因和发病机制不清楚,治疗和预防有限,亟待寻找新的治疗靶点。既往研究维生素D作为一种脂溶性维生素,除了与心血管疾病、自身免疫、炎症和癌症等存在相关外,其在大脑功能和发育中发挥重要作用,并通过引发炎症、影响免疫功能和神经保护等多种途径影响着神经系统,维生素D的缺乏能够在一定程度上影响神经功能,不利于病人的预后。适量地增加维生素D的摄入还可以通过降低血压、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、抑制动脉粥样硬化来防治血管损伤。目前己有多项研究表明维生素D缺乏与缺血性脑卒中的临床严重程度和功能预后密切相关,但关于维生素D缺乏与脑小血管病的相关报道却很少见。维生素D于1992年发现并命名,其主要来源是肠道吸收和皮肤合成。血清25-羟维生素D半衰期长,在血液循环中比较稳定,其浓度被认为是测定全面维生素D状态的最可靠的指标,因而可用于测定患者是否存在维生素D含量的不足,它主要是通过维生素D受体（Vitamin D receptor,VDR）介导,VDR是一种控制基因表达或基因功能的配体激活转录因子。VDR基因位于人类染色体12q12-q14上,有14个外显子。据报道,VDR基因中约有470个多态性位点,研究最多是FokI、TaqI、BsmI和ApaI四个位点。一系列基因研究结果已经证实了VDR基因变异与糖尿病、肿瘤、多发性硬化、帕金森病等疾病的关联。关于25-羟维生素D与脑小血管病发生的确切关系的报道仅见于据韩国及印度学者的研究报告。迄今为止,我国仅有一项研究报道了维生素D缺乏与我国南方福建地区脑小血管病患者的总磁共振负荷之间的关系,因此,我们的研究探索北方患病人群来自山东、北京两个比较大型的三甲医院,旨在通过研究25-羟维生素D水平与中国北方地区脑小血管病发病风险之间的可能关系,以期阐明其可能的相关性,并进一步探讨高血压在其中发挥的作用,为脑小血管病的预防及治疗提供新的作用靶点。而维生素D的作用在维生素D受体介导下发挥作用,我们通过检索文献,仅一篇印度学者研究报道VDR基因多态性与脑小血管病所致血管性痴呆的发病有相关性,在世界上其他人群包括在中国并没有VDR基因多态性与脑小血管病的相关研究报道。遗传易感性因素的确定可能会增加我们对脑小血管病病因病理学的了解,并有助于确定新的治疗目标,为进一步阐明脑小血管病的发病机制提供实验及理论依据,以减轻脑小血管病带来的严重社会负担。第一部分 血清25-羟维生素D水平与脑小血管病的相关性研究研究目的:此研究的主要目的是探讨25-羟维生素D和脑小血管病的相关性。研究方法:本研究连续收集从2017年1月到2017年12月在济南市人民医院和首都医科大学附属北京朝阳医院门诊就诊或住院的106名脑小血管病患者和115名正常对照组。所有受试者都进行了详细的神经系统体格检查。NIHSS评分量表和Rankin量表用于评估卒中严重程度和卒中后残疾程度。通过测量25-羟维生素D来确定维生素的状态。受试者分为三个亚组:维生素D缺乏（≤12ng/ml）、不足（12-20ng/ml）和充足（≥20ng/ml）。对所有研究病例在入院或门诊时进行包括血压、身高及体重等数据的基线调查。该过程由专门经过训练并经验丰富的临床医生以及其他工作人员完成。基本数据的主要检测内容有:人口统计学资料;临床表现;主要症状;化验（红细胞、白细胞、血小板、纤维蛋白原、空腹血糖、糖化血红蛋白、血红蛋白、糖化白蛋白、尿酸、同型半胱氨酸、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、C反应蛋白、白蛋白）;既往患病史（是否合并高血压、糖尿病、高脂血症、心脏病及外周血管疾病）;脑卒中家族史;不良生活方式（吸烟和饮酒）。我们通过卡方检验分析分类变量的相关性,连续变量之间的相关性用t检验。使用Logistic回归分析检验25-羟维生素D和脑小血管病之间的相关性。通过Logistic回归分析计算比值比和95%可信区间。研究结果:1.脑小血管病组与对照组临床资料比较共纳入221名受试者,其中106名为CSVD患者,115名为对照组。在106名CSVD患者中,80名（75.5%）为男性,平均年龄为61.6±13.2年。CSVD组NIHSS评分和Rankin量表评分分别为3（1-5）和1（0-2）。与对照组相比,CSVD患者与男性、卒中史、吸烟史、高脂血症、较高的收缩压、较高的舒张压以及低密度脂蛋白相关（P<0.05）。2.25-羟维生素D水平与脑小血管病的相关性分析25（OH）D水平在11名患者（10.4%）与25名对照组（21.7%）中结果为充足,19名患者（17.9%）与43名对照组（37.4%）中结果为不足,76名患者（71.7%）与47名对照组（40.9%）中缺乏。CSVD 患者血清 25（OH）D 水平为（10.2±5.6ng/ml）,对照组为（14.6±7.5ng/ml）,与对照组相比,CSVD患者维生素D缺乏具有统计学意义（P=0.001）。Logistic回归分析显示25（OH）D水平在校正协变量性别、卒中史、吸烟史、高脂血症、收缩压、舒张压以及低密度脂蛋白后独立预测CSVD的发生（OR=0.772,95%CI=0.691-0.862,P=0.001）。与25（OH）D充足组（≥20ng/ml）相比,调整潜在的混杂因素外,我们还发现缺乏组（<12ng/ml）和不足组（12-20ng/ml）的CSVD的比值比分别为5.609（95%可信区间2.006-15.683）和 1.077（95%可信区间 0.338-3.428）。3.25-羟维生素D水平和高血压交互作用与脑小血管病的相关性分析我们还发现在脑小血管病的发生率上维生素D水平和高血压之间存在显着的交互作用,维生素D缺乏（≤12ng/ml）和不足（12-20ng/ml）的高血压患者的比值比分别增加到9.738（2.398-39.540）和 1.108（0.232-5.280）（Pinteracion=0.001）。然而,在非高血压患者中,我们没有发现维生素D状态与高血压之间存在这种交互作用。结论:1.脑小血管病发病风险和25-羟维生素D缺乏之间存在显着的相关性。2.高血压和维生素D缺乏的交互作用增加了罹患脑小血管病的可能性。3.进一步研究25-羟维生素D和脑小血管病的关系有一定的临床价值。第二部分 维生素D受体基因多态性与脑小血管病的相关性研究研究目的:本研究旨在探讨维生素D受体（VDR）基因FokI、TaqI、ApaI、BsmI四个位点多态性与脑小血管病的遗传易感性的关系。研究方法:全部被试者同第一部分研究对象全部为汉族,通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术对两组的基因进行测定。将血液中的DNA分离出后,利用PCR技术进行扩增,通过相关文献设计所需引物,再对所得的PCR产物进行酶切反应,并用紫外线透射仪进一步成像,从而算出SNP位点的基因型频率。最后还需对所得结果进行验证,随机抽取样本总量的1/10数目的样本,对其PCR扩增产物进行基因测序,测定基因型后和相应的RFLP酶切结果相对比。所得结果通过SPSS22.0统计软件进行分析。利用卡方检验和Logistic回归分析方法检验各个SNP位点基因型、等位基因频率差异及对显性遗传模式、隐性遗传模式、叠加遗传模式进行分析,进一步对基因和疾病之间的关系进行评估。研究结果:1.VDR基因FokI、TaqI、ApaI、BsmI四个位点经卡方检验,均P值大于0.05,均符合Hardy-Weinberg平衡,说明具有群体代表性。2.通过对VDR基因FokI、TaqI、ApaI、BsmI的基因型分布分析发现,（1）在总体样本中,FokI与脑小血管病的发病存在明显相关性,脑小血管病病例组和对照组基因型（P=0.004）分布存在显着差异性。按性别分层后,FokI基因型分布的差异性仅在女性中观察到（P=0.001）;（2）对于TaqI来说,在总体样本中其基因型的统计值P=0.901无统计学差异,即使我们按照性别分层后其基因型分布仍无统计学意义,在男性中其统计值P=0.683,在女性中其P=0.725,其与脑小血管病的发病不存在相关性;（3）对于ApaI来说,在总体样本中其基因型分布（P=0.933）无统计学意义,在男性中其基因型分布（P=0.973）,在女性中其基因型分布（P=0.972）,即使我们进行性别分层,其仍无统计学意义。因此,ApaI与脑小血管病的发病无明显相关性;（4）同样对于BsmI来说,在总体样本中其基因型的统计值P=0.320无统计学意义,在男性中P=0.448,在女性中P=0.528,无统计学差异,其与脑小血管病的发病不存在相关性。3.通过VDR基因FokI、TaqI、ApaI、BsmI等位基因分布分析,VDR基因FokI位点在脑小血管病病例组和对照组中等位基因频率分布存在显着性差异（P=0.001）,携带FokI最小等位基因f能够显着性增加脑小血管病的患病风险（OR=2.156,95%CI 1.362-3.414,P=0.001）。按照性别分层后,在男性中等位基因频率分布无显着性差异（P=0.212）,而在女性中,携带FokI最小等位基因f可增加脑小血管病的患病风险（OR=4.529,95%CI 2.136-9.606,P<0.001）。TaqI、ApaI、BsmI等位基因频率在脑小血管病病例组和对照组之间分布统计值分别为（0.932,0.757,0.789）P值均大于0.05,无统计学意义。随后我们按照性别进行分层后,在TaqI男性中P=0.443,在TaqI女性中P=0.407,在ApaI男性中P=0.869,在ApaI女性中P=0.812,在BsmI男性中P=0.737,在BsmI女性中P=0.260,均无统计学差异,说明TaqI、ApaI、BsmI与脑小血管病的发病不存在相关性。4.在去除年龄、吸烟史、高脂血症、高血压、糖尿病等混杂因素后,多因素logistic回归分析结果表明,在总体样本的显性模型中,FokI位点仍与脑小血管病的发病风险显着相关（OR=2.042,95%CI 1.073-3.886,P=0.03）。在女性脑小血管病显性模型中FokI位点也与脑小血管病的发病风险相关（OR=10.323,95%CI 2.54-41.956,P=0.001）,而在男性脑小血管病显性模型中未发现这种相关性。在总体样本的叠加模型中,FokI位点仍与脑小血管病的发病风险显着相关（OR=1.784,95%CI 1.045-3.045,P=0.034）。在女性脑小血管病叠加模型中FokI位点也与脑小血管病的发病风险相关（OR=3.826,95%CI 1.469-9.964,P=0.006）,而在男性脑小血管病叠加模型中未发现这种相关性。在总体样本、男性、女性隐性模型中,未发现FokI位点与脑小血管病的发病风险显着相关。TaqI、ApaI、BsmI三个位点在总体样本、男性及女性脑小血管病样本中,显性模型、叠加模型、隐性模型均未发现其与脑小血管病发病风险相关。5.在脑小血管病病例组中,FokI位点的突变纯合型ff显着降低了 25-羟维生素D的数值,且与野性型FF相比经t检验后P值小于0.05,具有明显统计学意义,杂合型Ff的25-羟维生素D数值与野性型FF相比经t检验后P值大于0.05,没有明显统计学意义,而在对照组中未发现这种相关性。在其他三个多态性位点的病例组及对照组各基因型之间均未发现在25-羟维生素D的数值上有显着差异。结论:1.在中国北方汉族人群中FokI的最小等位基因可显着增加脑小血管病的发病风险,且这种相关性仅在女性中观察到。2.FokI的最小等位基因可降低25-羟维生素D的水平。3.在中国北方汉族人群中TaqI、ApaI、BsmI与脑小血管病的发病不存在相关性。
曾穗敏[6]（2020）在《游离和总25（OH）D与IVF-ET女性生育力参数相关性的比较研究》文中进行了进一步梳理目的:维生素D在生殖中发挥重要的作用。既往主要采用测量总25-羟维生素D（25-hydroxyvitamin D,25（OH）D）来评定机体维生素D的水平。然而,游离25（OH）D在反映维生素D水平和预测疾病方面比总25（OH）D可能更具有优势。但是,游离25（OH）D与女性生育力参数的关系未见报道。本研究旨在比较游离和总25（OH）D与体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET）女性生育力参数的相关性,以进一步明确检测游离25（OH）D的临床意义。方法:按纳入标准和排除标准,募集2017年1月至2018年12月在长沙某医院第一次行IVF-ET的女性并签署知情同意书,收集胚胎移植（embryo transfer,ET）前日5ml静脉血,离心后取上层血清冻存在-80℃,用酶联免疫吸附实验（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）试剂盒检测总25（OH）D和游离25（OH）D,收集临床信息,最后应用SPSS20.0软件进行统计分析,P<0.05认为差异有统计学意义。结果:1.根据纳入和排除标准,本研究共纳入了2569例首次接受IVF-ET治疗的女性。2.研究对象ET前日游离和总25（OH）D的分布和相关性:ET前日游离和总25（OH）D均呈非正态分布（P<0.05）。游离25（OH）D的中位数（IQR）为4.71（4.11-5.31）pg/mL,总25（OH）D的中位数（IQR）为19.54（16.52-22.83）ng/mL。游离25（OH）D与总25（OH）D呈显着正相关（P<0.001）。3.游离和总25（OH）D与IVF-ET女性生育力参数的相关性分析及比较:游离25（OH）D与基础促卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone,FSH）、基础雌二醇（estradiol,E2）、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,hCG）扳机日孕酮（progesterone,P）/E2和ET前日P/E2呈显着正相关,与抗苗勒激素（anti-Müllerian hormone,AMH）、窦卵泡数（antral follicle count,AFC）、hCG扳机日E2、获卵数、ET前日E2和ET前日P呈显着负相关（P<0.05）。总25（OH）D与年龄、基础E2、hCG扳机日黄体生成素（luteinizing hormone,LH）、hCG扳机日E2和ET前日E2呈显着正相关,与基础FSH/LH、促排天数、促性腺激素（gonadotropin,Gn）用量、hCG用量、ET前日P/E2和ET前日子宫内膜厚度呈显着负相关（P<0.05）。与总25（OH）D相比,游离25（OH）D与基础FSH、基础E2、AMH、AFC、hCG扳机日E2、hCG扳机日P/E2、获卵数、ET前日E2、ET前日P和ET前日P/E2更相关。4.游离和总25（OH）D与IVF-ET女性生育力参数的多重线性回归分析及比较:游离25（OH）D与基础E2、Gn用量、hCG用量、hCG扳机日P/E2和ET前日P/E2呈显着正相关,与AMH、AFC、hCG扳机日E2、获卵数、ET前日E2和ET前日P呈显着负相关（P<0.05）。总25（OH）D与年龄、hCG扳机日LH、hCG扳机日E2和ET前日E2呈显着正相关,与促排天数、Gn用量、hCG用量、hCG扳机日P/E2、ET前日P/E2和ET前日子宫内膜厚度呈显着负相关（P<0.05）。与总25（OH）D相比,基础E2、AMH、AFC、Gn用量、hCG用量、hCG扳机日E2、hCG扳机日P/E2、获卵数、ET前日E2、ET前日P和ET前日P/E2与游离25（OH）D更相关。结论:1.IVF-ET女性血清游离25（OH）D与总25（OH）D呈显着相关。2.游离25（OH）D与基础E2、hCG扳机日P/E2和ET前日P/E2呈显着正相关,与AMH、AFC、hCG扳机日E2、获卵数、ET前日E2和ET前日P呈显着负相关。3.总25（OH）D与年龄、hCG扳机日LH、hCG扳机日E2和ET前日E2呈显着正相关,与促排天数、Gn用量、hCG用量、ET前日P/E2和ET前日子宫内膜厚度呈显着负相关。4.与总25（OH）D相比,游离25（OH）D与生育力参数基础E2、AMH、AFC、hCG扳机日E2、hCG扳机日P/E2、获卵数、ET前日E2、ET前日P和ET前日P/E2的相关性更大。
葛源媛[7]（2020）在《妊娠早期维生素D的营养状况与妊娠晚期血脂、血糖及妊娠结局的相关性》文中研究表明目的:研究吴江盛泽地区妊娠期早期孕妇维生素D营养状况与妊娠晚期孕妇血脂、空腹血糖的相关性;妊娠早期维生素D营养状况对妊娠期结局的影响。方法:回顾性分析2017年6月-2018年5月于江苏盛泽医院产科就诊和分娩的孕妇750例,孕期均建卡和定期产检。根据妊娠早期（8-13周）血清25羟维生素D[25（OH）D]水平,将孕妇维生素D营养状况分为维生素D对照组[25（OH）D≥ 20 ng/mL],共248例,维生素D缺乏组[25（OH）D<20ng/mL],共502例。同时分析妊娠晚期（32-41周）甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、空腹血糖（FPG）水平。并统计分析上述孕妇的妊娠结局、新生儿体重、分娩方式。通过SPSS17.0软件分析下列情况:（1）妊娠早期孕妇维生素D营养状况;（2）妊娠早期维生素D营养状况与妊娠晚期血脂指标的相关性分析;（3）妊娠早期维生素D营养状况与妊娠晚期空腹血糖的相关性分析;（4）妊娠早期维生素D营养状况与新生儿体重的相关性分析;（5）通过多元线性回归分析,研究妊娠早期25（OH）D、妊娠晚期相关参数（年龄、孕周、孕妇身高、孕晚期体重、BMI）、血脂指标（TG、TC、LDL-c、HDL-c）、FPG、新生儿体重之间的的相关性分析;（6）妊娠早期维生素D营养状况与妊娠结局（妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎膜早破、低出生体重儿、巨大胎儿、产后出血、羊水异常、分娩方式）的相关性分析。结果:（1）妊娠早期孕妇维生素D营养状况:妊娠早期孕妇25（OH）D水平范围在0.93～48.58ng/mL之间,维生素D水平呈普遍缺乏状态,维生素D缺乏组[25（OH）D<20ng/mL]的人数为502人,占总人数66.9%;维生素D对照组[25（OH）D≥20ng/mL]的人数为248人,占总人数33.1%。（2）妊娠早期维生素D营养状况与妊娠晚期血脂指标的相关性分析:妊娠早期维生素D缺乏组、对照组两组之间的妊娠晚期血脂指标TG、TC、LDL-c和HDL-c比较,发现TG水平在维生素D缺乏组（3.01±1.19mmol/L）高于对照组（2.93±1.17mmol/L）,差异具有统计学意义（t=1.931,P=0.031）,LDL-c水平在维生素D缺乏组（3.10±0.95mmol/L）也高于对照组（2.86±0.93mmol/L）,差异具有统计学意义（t=2.002,P=0.030）,而妊娠晚期TC和HDL-c在两组之间无统计学差异（P>0.05）;通过pearson相关分析,妊娠早期25（OH）D与妊娠晚期TG（r=-0.091,P=0.013）和LDL-c（r=-0.066,P=0.023）水平呈显着负相关性,而妊娠早期25（OH）D 与妊娠晚期 TC（r=0.007,P=0.848）和 HDL-c（r=0.023,P=0.526）之间无相关性。（3）妊娠早期维生素D与妊娠晚期空腹血糖、新生儿出生体重相关性分析:维生素D缺乏组妊娠晚期FPG水平（4.41±0.32mmol/L）显着高于对照组（4.29±0.04mmol/L）,差异具有统计学意义（t=3.103,P=0.002）;新生儿出生体重维生素D缺乏组（3358.67±434.28g）与对照组（3353.63±404.99g）之间差异无统计学意义（t=0.156,P=0.876）;通过pearson相关分析,妊娠早期25（OH）D与FPG水平呈显着负相关性（r=-0.105,P=0.004）,而与新生儿出生体重之间相关性无统计学意义（r=-0.047,P=0.194）。（4）多元线性回归分析（逐步法）,研究妊娠早期25（OH）D、妊娠晚期相关参数（年龄、孕周、孕妇身高、孕晚期体重、BMI）、血脂指标（TG、TC、LDL-c、HDL-c）、FPG、新生儿体重之间的的相关性。TG的影响因素有:年龄（β=0.103,p=0.005）、维生素 D（β=-0.082,p=0.023）、FPG（β=0.158,p=0.000）和 BMI（β=0.086,p=0.017）。TC 的影响因素有:FPG（β=0.097,p=0.008）和 BMI（=-0.082,p=0.024）。LDL-c 影响因素有:孕周（β=0.094,p=0.010）、维生素 D（β=-0.079,p=0.004）、BMI（β=-0.097,p=0.007）。HDL-c 影响因素有:BMI（β=-0.081,p=0.036）。妊娠晚期FPG影响因素有年龄（β=0.123,p=0.001）、维生素D（β=-0.097,p=0.007）、TG（β=0.176,p=0.000）。新生儿体重影响因素有:孕晚期体重（β=0.275,p=0.000）、孕周（β=0.213,p=0.000）、FPG（β=0.174,p=0.000）。（5）妊娠早期维生素D营养状况与分娩方式、妊娠期并发症的相关性分析:维生素D缺乏组与对照组孕妇在妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期高血压疾病（HDP）、胎膜早破（PROM）、产后出血（PPH）、羊水过多、羊水过少、剖宫产率、低出生体重儿、巨大胎儿的相关性分析中,发现维生素D缺乏组孕妇GDM（10.6%）、HDP（8.6%）、PROM（9.6%）、剖宫产率（31.7%）明显高于维生素D对照组,差异具有统计学意义,而低出生体重儿、巨大胎儿、PPH、羊水异常在维生素D缺乏组和对照组之间差异无统计学意义。另外将GDM、HDP、PROM、剖宫产分娩的孕妇的25（OH）D水平与非GDM、非HDP、非PROM、顺产分娩孕妇的25（OH）D水平进行比较,两者之间的差异有统计学意义（P<0.05）。结论:（1）吴江盛泽地区妊娠早期孕妇维生素D缺乏情况相当普遍,应鼓励妊娠女性多进行户外活动,孕期可根据血清25（OH）D情况,个体化补充维生素D。（2）妊娠早期维生素D缺乏容易引起妊娠晚期孕妇血脂中TG、LDL-c以及FPG明显升高,进而导致妊娠期高脂血症及妊娠期糖尿病的发生风险增高。应对妊娠早期维生素D缺乏的孕妇加强孕期血脂、血糖筛查及妊娠期饮食健康指导。（3）维生素D的营养状况是一个重要的可调节因素,因此在妊娠早期进行维生素D状况的监测可有助于预防重要的不良后果,故应加强对妊娠期维生素D缺乏孕妇的宣教及补充治疗,同时可有针对性对维生素D缺乏引起相关妊娠期并发症（妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破）进行监测及预防。
于树军[8]（2020）在《Vit-D与P1NP等骨质疏松检测指标的相关性研究》文中指出目的1.探讨老年髋部骨质疏松性骨折患者25-羟维生素D（25（OH）D）水平与骨代谢标志物及骨密度之间的关系,探讨补充维生素D治疗的合理方案。2.探讨髋部脆性骨折患者维生素D营养状况,骨密度水平及其影响因素。方法1.选取2017年3月至2019年5月在天津医院创伤髋关节一病区住院的200例老年髋部骨折患者,随机分为实验1组、实验2组,在手术治疗后分别口服骨化三醇0.25μg/日或0.5μg/日,并均口服钙剂600mg/日。测定两组患者入院时及伤后3个月、6个月血液中25（OH）D、Ca、P、P1NP、β-Ⅰ型胶原C端肽（β-CTx）、骨源性碱性磷酸酶（NBAP）、骨钙素（BGP）等骨代谢相关指标的含量,并测定术后6个月骨密度情况,回顾性分析25（OH）D与上述骨质疏松检测指标及骨密度之间的关系。2.回顾性分析2016年2月至2018年6月天津医院髋关节中心一病区收治的268例髋部脆性骨折患者临床资料,对患者血清25-羟维生素D（25（OH）D）、甲状旁腺激素（PTH）等生化指标进行检测及统计学分析。采用双能X线骨密度检测仪测定患者腰椎、股骨颈和髋部骨密度。对患者骨密度水平及其影响因素进行统计学分析。结果1.患者中位25（OH）D水平为10.80（4.50-29.90）ng/ml,股骨颈及髋部骨密度T值分别为-2.39±0.69、-1.83±0.73。实验1组患者治疗3个月及6个月后血Ca（P<0.001）、血P（P<0.001）水平较治疗前明显升高,PTH明显降低（P<0.001）。NBAP、BGP、P1NP明显升高,较治疗前有显着统计学差异（P<0.001）,β-CTx明显下降（P=0.001）。实验2组患者25（OH）D水平较治疗前明显增高（P=0.028）,血Ca、P、NBAP、BGP、P1NP明显升高,差异有显着统计学意义（P值分别为0.001,<0.001,0.020,<0.001,<0.001）。PTH及β-CTx治疗后明显降低（P值均<0.001）。实验2组治疗后6个月股骨颈和髋部骨密度较治疗前有所上升,但未达显着统计学差异。2.（1）患者中位年龄74（50-93）岁,男性102例（38.06%）,女性166例（61.94%）,女性中位绝经年龄50（40-58）岁。（2）患者维生素D缺乏比例达89.18%,其中严重缺乏136（49.25%）。男性维生素D缺乏比例明显低于女性（P=0.013）。患者平均血清25（OH）D水平为9.90（2.60-42.70）ng/ml,随年龄增大,25（OH）D水平逐渐下降（P=0.044）,PTH水平逐渐上升（P<0.001）,血清25（OH）D和PTH呈明显负相关（P<0.001）。（3）患者骨密度水平低下,腰椎、股骨颈、髋部任一部位骨密度T-值≤-2.5者200例（74.63%）,其中三部位骨密度T-值均≤-2.5患者74例（27.61%）。男性各部位骨密度T-值均明显高于女性（P<0.001）。随年龄增大,男性患者股骨颈骨密度水平逐渐下降（P=0.016）,女性患者股骨颈及髋部骨密度水平逐渐下降（P值分别为0.001、0.003）。（4）多因素分析提示,性别和体重指数是影响患者骨密度的独立危险因素。结论1.老年髋部脆性骨折患者维生素D普遍缺乏,骨密度水平低下。术后补充钙剂及活性维生素D后,患者维生素D缺乏情况明显改善,骨转换标志物检测提示,骨形成增加,骨吸收减少,在应用骨化三醇0.5μg/日组,患者骨密度水平较前提高,整体骨质疏松状况有所改善。2.绝经后的女性与男性患者相比较,维生素D以及骨密度水平明显降低,提示骨质疏松症高危人群早期进行诊断和治疗的重要性。
杨述祯[9]（2020）在《一种氟骨三醇合成的新路线》文中研究说明氟骨三醇（Hexafluorocalcitriol/Falecalcitriol）是一种新合成的活性维生素D衍生物。其结构与骨化三醇相似,是将骨化三醇结构上26-27号碳上的六个H原子用F原子取代,增强了其生物活性。氟骨三醇对甲状旁腺活性的抑制作用与帕里骨化醇、阿法骨化醇、度骨化醇、骨化三醇等具相同,并且可以连续抑制PTH而不会引起血清钙水平过度升高。氟骨三醇在动物体内的的药效是其他维生素D衍生物的5-10倍。因此,氟骨三醇有望成为更具选择性的PTH抑制剂。本课题组报道一条以片段拼接的方式合成氟骨三醇合成的新路线,一方面,以较为常见容易获得的维生素D2为原料,经过SO2双键保护,TBSCl羟基保护,烯丙位氧化,臭氧化,双键的脱保护等步骤合成含醛片段A,另一方面,以4,4,4-三氟-3-羟基-3-（三氟甲基）丁酸为原料,经羟基还原、碘代、羟基保护、最后与三苯基膦反应得到叶立德盐即片段B,再经过TBSCl羟基保护合成片段D。将片段A与片段D进行横向拼接,经双键选择性还原,光照构型翻转,四丁基氟化铵进行羟基脱保护,从而合成目标化合物氟骨三醇。并对Wittig反应,片段拼接等步骤的影响因素进行了探索,寻求最佳反应条件。
王硕佳[10]（2020）在《孕期维生素D及其代谢通路相关基因与早产的关联研究》文中提出研究背景及目的早产（Preterm birth,PTB）是指妊娠不足37周的分娩。早产对产妇和新生儿造成巨大危害,也为早产儿家庭造成巨大的精神压力和经济负担。全球范围内早产的平均发生率为9.6%-11.1%,国内研究报道的平均发生率为6.7%-11.0%,但在不同地区的差异较大。早产发生的相关因素包括早产史、孕期并发症、孕期营养状况等。近年来,孕期维生素D（Vitamin D,VitD）缺乏与早产发生风险的关联受到广泛关注。然而,目前的研究结论并不完全一致,相关研究主要集中在某一孕期VitD,且检测时间点也不一致,尚缺乏整个孕期VitD与早产发生关联的研究。此外,VitD代谢通路相关基因上的单核甘酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）与血浆25-羟基维生素D（25-hydroxyvitamin D,25（OH）D）水平有关,而既往研究未考虑其通路基因的变异可能影响VitD与早产之间的相关性。目前,虽然对早产的病因与发生机制进行了广泛的研究,但是迄今尚未完全阐明。多数研究提示,早产主要与感染和炎症有关,而VitD具有抗炎作用,VitD缺乏的孕妇体内炎症因子水平发生改变。细胞焦亡参与多种疾病的炎性过程,且细胞焦亡相关蛋白在妊娠相关组织中均有表达。尚未见研究探讨VitD调控细胞焦亡参与早产发生的可能机制。因此,本研究以浙江省舟山市妇幼保健院为研究现场,采用队列研究设计探讨孕早、中、晚期血浆25（OH）D水平与早产发生风险的关联,并分析孕期VitD及其代谢通路相关基因（GC、CYP24A1、CYP27B1、LRP2、VDR）多态性与早产发生风险的关联;此外,采用1:2巢式病例对照研究设计,探讨孕晚期血浆25（OH）D水平及IL-1β、IL-10、IL-18、TNF-α、Eotaxin、G-CSF炎症因子水平与早产发生风险的关联;并采用1:1巢式病例对照研究设计,比较早产组与足月产组中孕晚期外周血单个核细胞NLRP3、Pro-IL-1β、Pro-Caspase-1与ASC m RNA水平的表达差异,为孕期合理补充VitD与制定早产预防策略提供科学依据。材料和方法本研究选择浙江省舟山市妇幼保健院为研究现场,采用队列（2011年8月至2018年5月）研究设计,通过流行病学调查问卷收集研究对象一般社会人口学特征、生活行为方式等基本信息,并采集孕早、中、晚期空腹血液样本。从医院电子病历系统（Electronic medical recorder system,EMRS）的产检数据库中提取孕妇现病史情况、孕次、产次、妊娠合并症和并发症、随访信息等;从分娩数据库提取分娩时间、分娩孕周、产时并发症等信息。采用美国Sequenom公司的Mass ARRAY系统完成SNP分型,采用高效液相色谱串联质谱法检测血浆25（OH）D水平。利用多元线性回归、多元Logistic回归模型、叉生分析以及分层分析方法探讨孕期VitD及其代谢通路相关基因多态性与分娩孕周、早产发生风险的关联。在上述研究人群基础上,挑选孕晚期采集过血液样本的早产孕妇,以年龄±2岁为匹配条件,纳入25例早产组和50例对照组。采用Luminex液相悬浮芯片技术检测孕晚期血浆IL-1β、IL-10、IL-18、TNF-α、Eotaxin、G-CSF炎症因子水平;此外,按年龄±2岁以1:1的比例单独纳入早产与足月产孕妇各10例,采集孕晚期5 m L外周静脉血并采用密度梯度离心法分离单个核细胞,采用实时定量PCR方法进行NLRP3、Pro-IL-1β、Pro-Caspase-1与ASC的m RNA表达水平测定。采用多元线性回归、条件Logistic回归模型及分层分析方法探讨孕晚期血浆25（OH）D水平、炎症因子水平与分娩孕周、早产发生风险的关联。采用配对t检验比较早产组与足月产组孕晚期外周血单个核细胞中NLRP3、ASC、Pro-IL-1β、Pro-Caspase-1的m RNA表达水平差异。结果队列研究共纳入3465例孕妇,其中早产有202例,占5.8%。孕早期、中期、晚期分别有3004、1849与1248例孕妇检测过血浆25（OH）D水平,三期25（OH）D的平均水平分别为18.48±8.55 ng/m L、26.92±12.55 ng/m L、27.06±12.20 ng/m L。调整混杂因素后,相比孕中期VitD缺乏,VitD不足（β=0.28,P=0.004）和充足（β=0.25,P=0.015）均显着增加分娩孕周;在孕晚期,与VitD缺乏组相比,VitD充足的孕妇显着增加分娩孕周（β=0.22,P=0.013）,但未发现孕期VitD缺乏或不足与早产发生风险存在关联。VitD代谢通路基因相关分析纳入2245例孕妇,其中173例早产。调整混杂因素后,与rs7041 AA基因型的孕妇相比,CC基因型分娩孕周更短（β=-0.44,P=0.010）;相比rs10210408 CC基因型,TT基因型的孕妇分娩孕周更长（β=0.30,P=0.018）,发生早产风险的OR值为0.60（95%CI:0.37-0.97）;与rs2228171 TT基因型相比较,CC基因型的孕妇分娩孕周更长（β=0.61,P=0.026）,早产发生风险的OR值为0.46（95%CI:0.23-0.94）。此外,叉生分析显示,在孕中、晚期,相比rs10210408 TT基因型且VitD不缺乏的孕妇,CC基因型且VitD缺乏分娩孕周更短（中期:β=-0.63,P<0.001;晚期:β=-0.38,P=0.030）。在孕中、晚期,相比rs2209314 TT基因型且VitD不缺乏,CC基因型且VitD缺乏的孕妇分娩孕周更短（中期:β=-0.58,P=0.005;晚期:β=-0.50,P=0.022）。同时,在孕中、晚期,相比rs2544381 GG基因型且VitD不缺乏,CG基因型且VitD缺乏的孕妇分娩孕周更短（中期:β=-0.88,P=0.007;晚期:β=-0.99,P=0.001）。结果还显示,rs7041和孕中期VitD的交互作用与分娩孕周、早产相关(P交互-孕周=0.038;P交互-早产=0.019),rs16846876与孕中期VitD的交互作用与分娩孕周相关(P交互=0.036),rs4334089与孕晚期VitD的交互作用与分娩孕周相关(P交互=0.024)。对孕早、中期均检测VitD的孕妇开展亚组分析显示,结果与总人群中基本一致。根据不同分娩方式分层分析的结果显示,在阴道分娩组,孕早、中、晚期VitD和rs7041与分娩孕周存在关联;孕早、中期VitD和rs10210408与分娩孕周存在关联;孕中、晚期VitD和rs1155563、rs10877012、rs2209314、rs11568820、rs4334089与分娩孕周相关。未发现孕晚期TNF-α、IL-10、IL-1β、IL-18、G-CSF、Eotaxin和IL-10/IL-1β比值与早产发生风险的关联存在统计学意义。根据血浆25（OH）D水平的分层结果显示,VitD缺乏时,相比IL-18水平低于294.41 pg/m L,水平高于294.41 pg/m L的孕妇分娩孕周更长（β=2.98,P=0.040）,在阴道分娩组呈现类似结果。早产组孕妇孕晚期外周血单个核细胞NLRP3 m RNA的表达水平高于足月产组（P=0.031）,但未见组间ASC、Pro-IL-1β与Pro-Caspase-1 m RNA表达水平存在差异。结论VitD缺乏与更短的分娩孕周相关,但是未发现孕期VitD水平与早产的发生风险有关。VitD代谢通路相关基因多态性与分娩孕周和早产发生风险存在关联,其中GC基因和LRP2基因可能是影响分娩孕周、早产发生风险的主要通路基因。同时,孕期VitD和GC基因、VDR基因对分娩孕周和早产发生风险可能存在交互作用。研究提示,孕晚期VitD缺乏可能通过NLRP3炎性小体诱发炎症参与早产发生。然而,结果仍需要大样本的流行病学研究予以验证。
二、血清1,25(OH)_2D和25(OH)D的测定及正常值的建立（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、血清1,25(OH)_2D和25(OH)D的测定及正常值的建立（论文提纲范文）
（1）慢性肾脏病继发甲状旁腺功能亢进射频消融治疗术后疗效及并发症分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一部分:射频消融术治疗慢性肾脏病继发甲状旁腺功能亢进的疗效及并发症分析 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 研究方法 |
| 结果 |
| 1.3.1 研究对象一般资料 |
| 1.3.2 RFA治疗前后变化 |
| 1.3.3 RFA治疗并发症分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分:射频消融术治疗慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进症对FGF23的影响及其与钙磷代谢的关系 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 结果 |
| 2.3.1 研究对象一般资料 |
| 2.3.2 RFA治疗前后FGF23 及其他参数水平变化 |
| 2.3.3 RFA治疗前后FGF23 与其他参数之间的关系 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 慢性肾脏病矿物质代谢与血清FGF23 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（2）甲状旁腺切除术围术期观察及术后严重低钙血症危险因素分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 资料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 继发性甲状旁腺功能方进的发病机制和诊治 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士期间发表论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（3）一、X-连锁显性低磷血症并发甲状旁腺功能亢进症的队列研究 二、高、低剂量骨化三醇联合中性磷治疗XLH儿童的前瞻性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 X-连锁显性低磷血症并发甲状旁腺功能亢进症的队列研究 |
| 前言 |
| 研究对象 |
| 研究方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录1 |
| 第二部分 高、低剂量骨化三醇联合中性磷治疗儿童XLH的前瞻性研究 |
| 前言 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录2 |
| 论文综述 成人X连锁显性低磷血症的并发症与靶向治疗研究进展 |
| 参考文献 |
| 中英文词汇对照表 |
| 博士期间研究成果 |
| 致谢 |
（4）FGF23突变相关疾病的临床与分子遗传机制研究ENPP1对FGF23的代谢调控机制研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 第一部分 FGF23突变相关疾病的临床及分子遗传机制研究 |
| 第二部分 ENPP1对FGF23的代谢调控机制研究 |
| Abstract |
| Part 1 Clinical and molecular genetic mechanism of FGF23 mutation related diseases |
| Part 2 The regulatory mechanism of ENPP1 on FGF23 |
| 第一部分 FGF23突变相关疾病的临床及分子遗传机制研究 |
| 前言 |
| 对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 ENPP1对FGF23的代谢调控机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 论文综述 FGF23相关疾病的致病机制研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表文章目录 |
| 致谢 |
（5）血清25-羟维生素D水平和维生素D受体基因多态性与脑小血管病的相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 血清25-羟维生素D水平与脑小血管病的相关性研究 |
| 前言 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 维生素D受体基因多态性与脑小血管病的相关性研究 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间发表论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| Paper 1 |
| Paper 2 |
（6）游离和总25（OH）D与IVF-ET女性生育力参数相关性的比较研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 主要实验试剂 |
| 2.1.3 仪器与设备 |
| 2.1.4 主要溶液配制 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 COH方案 |
| 2.2.2 血液样本采集与处理 |
| 2.2.3 游离25(OH)D的检测 |
| 2.2.4 总25(OH)D的检测 |
| 2.2.5 临床信息的收集 |
| 2.2.6 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象的特征 |
| 3.1.1 研究对象的一般情况 |
| 3.1.2 研究对象的基线资料 |
| 3.1.3 研究对象的COH结局 |
| 3.1.4 研究对象ET前日的情况 |
| 3.2 研究对象ET前日游离和总25(OH)D的分布和相关性分析 |
| 3.3 游离和总25(OH)D与 IVF-ET女性生育力参数的相关性分析及比较 |
| 3.3.1 游离和总25(OH)D与基础生育力参数的相关性分析及比较 |
| 3.3.2 游离和总25(OH)D与 COH结局的相关性分析及比较 |
| 3.3.3 游离和总25(OH)D与ET前日生育力参数的相关性分析及比较 |
| 3.4 游离和总25(OH)D与 IVF-ET女性生育力参数的多重线性回归分及比较 |
| 4 讨论 |
| 4.1 游离25(OH)D和总25(OH)D的相关性 |
| 4.2 游离和总25(OH)D与基础生育力参数 |
| 4.3 游离和总25(OH)D与 COH结局 |
| 4.4 游离和总25(OH)D与ET前日生育力参数 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1 中英文缩略词索引 |
| 附录2 文献综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间主要的研究成果 |
| 致谢 |
（7）妊娠早期维生素D的营养状况与妊娠晚期血脂、血糖及妊娠结局的相关性（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一章 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.1.1 入组标准 |
| 1.1.2 研究分组 |
| 1.2 主要试剂和仪器 |
| 1.2.1 主要试剂 |
| 1.2.2 检测仪器 |
| 1.3 研究方法 |
| 1.3.1 血清标本采集 |
| 1.3.2 血清标本测定 |
| 1.3.3 评价和诊断标准 |
| 1.4 统计学处理 |
| 第二章 结果 |
| 2.1 研究对象一般情况 |
| 2.2 妊娠早期维生素D营养状况与妊娠晚期血脂指标的相关性分析 |
| 2.3 妊娠早期维生素D营养状况与妊娠晚期FPG、新生儿体重的相关性分析 |
| 2.4 多元线性回归分析妊娠早期25 (OH)D的参数对血脂、FPG、新生儿体重指标的影响 |
| 2.5 妊娠早期维生素D营养状况与妊娠结局、分娩方式的相关性分析 |
| 第三章 讨论 |
| 3.1 维生素D的生化特点和在妊娠期的状况 |
| 3.2 妊娠期血脂的特点 |
| 3.3 妊娠期维生素D与血脂的相关性 |
| 3.4 妊娠早期维生素D缺乏对新生儿体重的相关性 |
| 3.5 妊娠早期维生素D缺乏与妊娠晚期空腹血糖及妊娠期结局的相关性 |
| 3.5.1 妊娠早期维生素D缺乏与妊娠晚期空腹血糖及妊娠期糖尿病的相关性 |
| 3.5.2 妊娠早期维生素D缺乏与妊娠晚期高血压相关性 |
| 3.5.3 妊娠早期维生素D缺乏与胎膜早破的相关性 |
| 3.5.4 妊娠早期维生素D缺乏与剖宫产率的相关性 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 综述 妊娠期维生素D缺乏与妊娠期并发症及代谢指标相关性分析 |
| 参考文献 |
| 英文缩写说明 |
| 致谢 |
（8）Vit-D与P1NP等骨质疏松检测指标的相关性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、Vit-D与 P1NP等骨质疏松检测指标的相关性研究 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 对象 |
| 1.1.2 方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 入院后25(OH)D和Ca、P生化指标及PINP、β-CTx、NBAP、BGP及骨密度等检测结果 |
| 1.2.2 实验1组（1组）治疗前后指标 |
| 1.2.3 实验2组（2组）治疗前后指标 |
| 1.2.4 两组患者检测指标比较 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 二、髋部脆性骨折患者268例血清25-羟维生素D及骨密度状况分析 |
| 2.1 病例与方法 |
| 2.1.1 病例 |
| 2.1.2 研究方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 25(OH)D及其它生化指标检测结果 |
| 2.2.2 骨密度检测 |
| 2.2.3 骨密度相关危险因素分析 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 维生素D与骨质疏松症的相关性研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）一种氟骨三醇合成的新路线（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 维生素D的概述 |
| 1.1.1 维生素D的起源 |
| 1.1.2 维生素D的分类 |
| 1.1.3 维生素D体内代谢 |
| 1.1.4 维生素D缺乏症的定义和患病率 |
| 1.2 维生素D及其衍生物的临床应用 |
| 1.2.1 维生素D治疗继发性甲状腺功能亢进 |
| 1.2.2 维生素D治疗皮肤癌 |
| 1.2.3 维生素D治疗治疗佝偻病 |
| 1.2.4 维生素D衍生物治疗慢性肾病 |
| 1.2.5 维生素D与银屑病 |
| 1.2.6 维生素D与心血管疾病 |
| 1.2.7 维生素D与糖尿病 |
| 1.2.8 维生素D与风湿病 |
| 1.3 氟骨三醇 |
| 1.3.1 氟骨三醇的简介 |
| 1.3.2 氟骨三醇治疗甲状腺功能亢进 |
| 1.3.3 氟骨三醇的发展现状 |
| 1.4 本论文的研究背景和意义 |
| 1.5 本论文的主要研究内容 |
| 1.5.1 合成路线的设计 |
| 1.5.2 主要研究内容 |
| 第2章 实验部分 |
| 2.1 主要试剂、仪器及溶剂的处理 |
| 2.1.1 主要试剂 |
| 2.1.2 主要实验仪器 |
| 2.1.3 溶剂的预处理 |
| 2.2 片段B、C、D的合成 |
| 2.2.1 三苯基(4,4,4-三氟-3-羟基-3-(三氟甲基)丁基)碘化鏻盐(片段B)的合成 |
| 2.2.2 三苯基(4,4,4-三氟-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(三氟甲基)丁基)碘化鏻盐(片段C)的合成 |
| 2.2.3 (3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4,4,4-三氟-3-(三氟甲基)丁基)三苯基碘化鏻(片段D)的合成 |
| 2.3 苯甲醛模拟片段拼接 |
| 2.3.1 片段B与苯甲醛的模拟拼接 |
| 2.3.2 片段C与苯甲醛的模拟拼接 |
| 2.3.3 片段D与苯甲醛的模拟实验 |
| 2.4 片段A的拼接 |
| 2.4.1 片段A与B的拼接 |
| 2.4.2 片段A与C的拼接 |
| 2.4.3 片段A与D的拼接 |
| 2.5 光照实验 |
| 第3章 结果与讨论 |
| 3.1 片段A的合成讨论 |
| 3.2 叶立德盐羟基保护的讨论 |
| 3.2.1 2,3-二氢吡喃作为羟基保护基的讨论 |
| 3.2.2 TBSCl作为羟基保护基的讨论 |
| 3.2.3 羟基不作保护的讨论 |
| 3.3 片段B模拟拼接的讨论 |
| 3.3.1 Wittig试剂的制备讨论 |
| 3.3.2 模拟拼接反应溶剂的讨论 |
| 3.3.3 模拟拼接反应温度的讨论 |
| 3.3.4 模拟拼接反应物料比的讨论 |
| 3.4 片段C模拟拼接的讨论 |
| 3.5 片段D模拟拼接的讨论 |
| 3.6 片段B、C拼接的讨论 |
| 3.7 片段D拼接的讨论 |
| 3.7.1 反应机理 |
| 3.7.2 反应时间对拼接的影响 |
| 3.8 还原反应的讨论 |
| 3.8.1 pH值与温度对还原反应的影响 |
| 3.8.2 反应溶剂对还原反应的影响 |
| 3.9 光照反应的讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
（10）孕期维生素D及其代谢通路相关基因与早产的关联研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词 |
| 引言 |
| 第一部分 孕期维生素D及其代谢通路基因与早产的关联 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究设计 |
| 1.2 研究现场 |
| 1.3 研究对象 |
| 1.4 现场调查 |
| 1.5 数据库构建 |
| 1.6 变量定义 |
| 1.7 实验室检测 |
| 1.8 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 研究对象的基本特征 |
| 2.2 血浆25(OH)D水平在不同孕期与季节的分布 |
| 2.3 孕期VitD与早产发生风险的关联 |
| 2.4 VitD代谢通路基因与早产发生风险的关联 |
| 2.5 孕期VitD及其代谢通路基因与早产发生风险的叉生分析 |
| 3 讨论 |
| 第二部分 孕晚期维生素D通过NLRP3介导的细胞焦亡与早产的机制探讨 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究设计 |
| 1.2 研究现场 |
| 1.3 研究对象 |
| 1.4 现场调查 |
| 1.5 实验室检测 |
| 1.6 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 研究对象基本特征 |
| 2.2 孕晚期VitD、炎症因子水平与早产发生风险的关联 |
| 2.3 阴道分娩组孕晚期VitD、炎症因子水平与早产发生风险的关联 |
| 2.4 外周血单个核细胞中NLRP3炎性小体相关分子水平 |
| 3 讨论 |
| 创新点与局限性 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 不同孕期维生素D水平与早产关联的研究进展 |
| 参考文献 |
| 作者简历及在学期内所取得的科研成果 |
四、血清1,25(OH)_2D和25(OH)D的测定及正常值的建立（论文参考文献）
- [1]慢性肾脏病继发甲状旁腺功能亢进射频消融治疗术后疗效及并发症分析[D]. 林丽萍. 福建医科大学, 2021(02)
- [2]甲状旁腺切除术围术期观察及术后严重低钙血症危险因素分析[D]. 张洪彬. 山东大学, 2021(12)
- [3]一、X-连锁显性低磷血症并发甲状旁腺功能亢进症的队列研究 二、高、低剂量骨化三醇联合中性磷治疗XLH儿童的前瞻性研究[D]. 金晨曦. 北京协和医学院, 2021(02)
- [4]FGF23突变相关疾病的临床与分子遗传机制研究ENPP1对FGF23的代谢调控机制研究[D]. 刘畅. 北京协和医学院, 2021(02)
- [5]血清25-羟维生素D水平和维生素D受体基因多态性与脑小血管病的相关性研究[D]. 司君增. 山东大学, 2020(12)
- [6]游离和总25（OH）D与IVF-ET女性生育力参数相关性的比较研究[D]. 曾穗敏. 湖南师范大学, 2020(01)
- [7]妊娠早期维生素D的营养状况与妊娠晚期血脂、血糖及妊娠结局的相关性[D]. 葛源媛. 苏州大学, 2020(02)
- [8]Vit-D与P1NP等骨质疏松检测指标的相关性研究[D]. 于树军. 天津医科大学, 2020(06)
- [9]一种氟骨三醇合成的新路线[D]. 杨述祯. 青岛科技大学, 2020(01)
- [10]孕期维生素D及其代谢通路相关基因与早产的关联研究[D]. 王硕佳. 浙江大学, 2020(01)