一、2,6-二氟苯甲醛的合成（论文文献综述）
曹海泳[1]（2021）在《二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮类化合物与二烯酮的双加成反应，高立体选择性构建螺环吡咯并嘧啶类化合物的研究》文中研究说明吡咯并嘧啶类杂环化合物[1]作为许多药物分子和天然产物的基本骨架,具有抗病毒、杀菌、抗癌等生物活性。而且对于许多耐药性的疾病都有显着的疗效,其中在小分子抑制剂上应用最多,不过带有吡咯并嘧啶骨架的药物在临床上还不够广泛,因此研发新的带有吡咯并嘧啶骨架的先导化合物具有广阔的应用前景。二烯酮类化合物常被用作有效的有机合成砌块,实现多种不同的合成转化,二烯酮类化合物种类丰富,能广泛地参与到各类有机合成的工作中去,因此,本文选用二烯酮类化合物,来对吡咯并嘧啶类化合物进行结构改造和修饰,反应过程为迈克尔加成反应,迈克尔（Michael）反应是一类十分重要的有机反应,常被用于增长碳链和合成带有各种官能团的化合物,但在迈克尔加成反应中,经常使用相对昂贵的催化剂,而且反应条件相对苛刻,因此开发条件温和且成本较低的实验方法成了一大探索目标,本文中的后期实验是在非均相条件下进行,所以设计并使用了相转移催化剂来促使反应进行,在反应中加入了廉价易得的相转移催化剂和碱,反应中无需加热,且获得了很高的产率,这种便捷高效的方法使得合成这一类型的吡咯并嘧啶类化合物具有一定的现实意义。本文在前期课题组的研究基础上,以不同种类苯甲醛为原料,合成一系列1,4-二烯-3酮衍生物,另设计采用4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮为反应原料,4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮5位碳上的活泼亚甲基可以作为Michael加成的供体,与（1E,4E）-1,5-二芳基戊-1,4-二烯-3-酮发生两次迈克尔加成生成螺环化合物。在此期间探究了如何利用碱和相转移催化剂高效的催化4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮与（1E,4E）-1,5-二芳基戊-1,4-二烯-3-酮的Michael加成,并在反应条件上对碱,相转移催化剂,反应时间以及溶剂进行了筛选,最终确定了最优条件,在此之后扩展了底物的应用范围,所合成的新型目标化合物均未见文献报道,并且采用1HNMR、13CNMR、IR、MS以及单晶衍射来进行结构确证。在合成出一系列二烯酮衍生物后,对合成新型吡咯并嘧啶骨架化合物展开探究,设计并对4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮的结构进行改造,在含两个氮的杂环上引入带氯基团,在吡咯环上的氮原子上引入苄基,扩展了吡咯并嘧啶骨架类化合物的应用范围,并通过一系列方法合成7-苄基-2,4-二氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮,并对其结构进行了表征,之后再与（1E,4E）-1,5-二芳基戊-1,4-二烯-3-酮进行Michael加成,所用条件沿用的是4-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮与二烯酮的反应条件,最终得到了新的螺环类吡咯并嘧啶化合物,产率可达到达90%。由此合成出了一类新的螺环类吡咯并嘧啶化合物。
张小猛[2]（2021）在《红花素的结构修饰及抗肿瘤活性研究》文中认为红花是产自我国河南、湖南、四川、新疆、西藏等地的一种重要中药材,具有活血化瘀、散湿去肿等功效,在我国中医治疗中被广泛使用。据报道,目前已有200余个不同结构类型的化学成分从红花中被分离出来,具有多种生物活性。其中,红花的重要的提取物红花素B（Carthamine B）是四氢-β-咔啉类生物碱,具有一定的抗肿瘤活性。本论文关注了从红花中提取的生物碱红花素B,反向筛选其作用靶点和适应症,发现以红花素B为基础,对其进行结构修饰,所设计的化合物能有效与雌激素受体ERα进行结合。因此,本课题运用计算机辅助药物设计和经典药物化学研究方法,通过构效关系分析,设计、合成了一系列选择性雌激素受体下调剂（SERDs）,并对其开展体内外抗肿瘤活性研究。此外,在此研究基础之上,运用PROTAC技术,进行了以ERα为靶点的PROTAC分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究。主要研究工作总结如下:1.以红花素B作为骨架结构,进行结构修饰,设计并合成了 5个系列87个结构不同的目标化合物。2.对所设计合成的目标化合物进行了与ER蛋白的结合力、ER降解活性以及对MCF-7细胞的抑制活性研究,其中D系列和E系列化合物表现出较好的体外活性。3.在对体外活性较好的化合物,进行包括小鼠代谢稳定性、组织分布、CYP抑制、hERG、血浆蛋白结合率、肝微粒体稳定性等药代动力学研究,以进一步筛选具有成药性的目标化合物,并发现了体内药代动力学优于阳性药,且毒性更低的化合物D4,E12其中化合物E12的体内暴露量达到阳性对照的10倍以上。4.对体外活性和药代动力动力学数据最佳的化合物E12,进一步开展了小鼠体内药效学研究,在裸鼠MCF-7皮下异种移植瘤抑制实验中,化合物E12在低剂量0.6 mg/kg和高剂量2 mg/kg下,药效均明显优于阳性对照AZD9496在低剂量0.6 mg/kg和高剂量6 mg/kg的抑瘤率。在大鼠亚急毒活性研究中,E12也表现出来低毒性,具有进一步深入研究的价值。5.此外,本课题对具有较好活性的目标化合物,利用PROTAC技术,进行了以ERα为靶点的初步抗乳腺癌研究,共设计合成了 12目标化合物,并进行了抗肿瘤活性研究,其中化合物F8表现出较好的抗肿瘤活性。6.本文共计合成99个目标化合物,均未见文献报道,其中发现一个具有进一步深入研究价值的化合物。综上,本课题以红花素B为研究对象,利用计算机辅助药物设计技术,基于Hot-spot的药物分子设计方法和传统药物化学研究方法,针对乳腺癌适应症,开展了以ERα为靶点的SERDs设计、合成及生物活性研究,获得了多个体内外活性较好的化合物,为下一步深入研究奠定了一定的基础。
许娟[3]（2020）在《新型RORγt小分子抑制剂的设计、合成及生物活性评价》文中进行了进一步梳理自身免疫病（Autoimmune disease,AID）是机体对自身抗原产生免疫反应,进而导致组织器官损害的一种慢性炎症疾病。近年研究发现,Th17细胞在多种自身免疫性疾病中扮演着重要角色,广泛参与各种自身免疫性疾病的发生、发展,其产生的细胞因子白介素-17（Interleukin,IL-17）可以引起自身免疫疾病的发生。RORγt（维甲酸孤儿核受体）正因其可以影响Th17细胞的发育而受到关注,研究发现,RORγt的缺失会导致Th17细胞的分化和相应的细胞因子产生停止。目前已有大量的文献报道,RORγt抑制剂在体外能够抑制Th17细胞的分化和抑制IL-17的产生,因此RORγt小分子抑制剂的研究和开发成为了全球范围内多家研究机构和着名药企在自身免疫疾病领域的研究热点。本论文以RORγt为靶点,选取了Vitae公司发表的专利WO2014179564中活性较好的化合物为先导化合物,应用药物设计的基本理论,结合计算机辅助药物设计手段,探寻新型骨架的RORγt小分子抑制剂,并对这些化合物进行合成、结构确证、生物活性评价和构效关系分析,得到多个高活性的小分子化合物。具体研究内容及结果如下:（1）基于RORγt-LBD蛋白与小分子抑制剂VTP-43742形成的共晶复合物的三维结构,选取Vitae公司活性较好的化合物命名VTP-1为先导化合物,通过分子对接发现VTP-1与RORγt结合模式同VTP-43742与RORγt-LBD结合模式基本一致。分析了VTP-1化合物结构特点,从其头部基团和母核部分以及酰胺进行了不同的改造,得到了三类化合物:噻唑并吡咯类、苯乙炔类和苯基联芳杂环类。（2）共合成三大类20个化合物。吡咯并噻唑系列化合物1a,1b,1c以不同的苯磺酰基衍生物为关键中间体,通过酰胺化缩合和还原胺化反应为合成。化合物2a,2b以对乙基磺酰基苄醇或胺为关键中间体,通过氯甲酸苯酯构建氨基甲酸酯或脲合成。苯乙炔系列化合物对乙磺酰基苯乙酸为关键中间体,通过酰胺缩合、Sonogashira反应为关键反应构建了苯乙炔骨架,合成了化合物3a,3b,3c,3d。苯基联杂芳环类以对乙磺酰基苯乙酸为关键中间体,通过酰胺缩合、Suzuki反应构建了苯基联杂芳环骨架,或者直接通过对硝基苯衍生物构建不同的苯基联杂芳环骨架,合成了吡唑、噻唑、咪唑和1,2,4-恶二唑化合物4a,4b,4c,4d,4e,4f,5a,5b。以对乙磺酰基苄胺及其衍生物为关键中间体,构建酰胺翻转的化合物6a,6b,6c。（3）利用时间分辨荧光技术进行化合物与RORγt-LBD体外Binding活性的检测,并通过GAL4细胞和h PBMC细胞测试体外生物活性。结果表明,噻唑并吡咯类化合物乙磺酰基与苯环关环后Binding活性与VTP-1相当,但细胞活性下降;且磺酰基的直链烷基取代活性优于支链烷基;而将酰胺改为氨基甲酸酯或脲,细胞活性也会下降。苯乙炔类化合物Binding活性与VTP-1接近,但在h PBMC IL-17实验中未检测到活性;而且苯环上2位或者3位无论引入吸电子或者供电子取代基,其RORγt的Binding活性没有改善,还有可能出现下降。进一步将炔丙基直接用杂芳环替代时,发现噻唑环活性最好,在噻唑环中头部苄基的CH2位置引入羟甲基侧链,展示了非常好的Binding活性和细胞活性,引入羟甲基具有手性,R构型明显优于S构型。继续通过酰胺反转的策略也发现了Binding活性和细胞活性较好的化合物。最终经过一系列的改造,本论文获得了体外活性较好化合物5a和6b,并进行了大鼠和小鼠PK测试,两个化合物均具有较好的口服吸收和较高的生物利用度(5a,Fpo（rat）=61.4%,Fpo（mouse）=65.5%;6b,Fpo（rat）=71.2%,Fpo（mouse）=84.7%),成药性良好。而且相对先导化合物VTP-1,其口服吸收的暴露量和半衰期都有非常显着的提升。总之,本研究基于配体的药物设计策略和生物电子等排、骨架跃迁、构象限制等药化改构策略分别设计并合成了20个化合物。生物活性评价发现,化合物5a和6b的Binding活性、细胞活性与VTP-1相当,PK特性更优,为获得更有效、更安全的新型靶向RORγt小分子抑制剂提供全新思路。
周玉婷[4]（2020）在《新型N1-取代芳氧基-N3-取代噻唑啉酮脲类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究》文中认为目的:基于课题组已有的研究基础,继续对已得的含有噻唑啉酮脲片段的喹啉类酪氨酸激酶抑制剂进行进一步结构改造,设计并合成一系列新型N1-取代芳氧基-N3-取代噻唑啉酮脲类衍生物,并对其结构进行确证,评价其生物活性,总结构效关系,探讨其初步作用机制。方法:以4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹啉起始原料,经亲核取代、脱保护、还原、酰化、肼解及缩合等反应后,得到缩氨基脲类中间体,再与硫代乙醇酸反应制得目标物Z-1Z-17和Z-19。以4-甲氧基-3-羟基苯乙酮为起始原料,经亲核取代、硝化、还原、脱保护、酰化及缩合等反应制得目标物Z-18。目标化合物经HRMS和1HNMR进行了结构确证。采用迁移率检测实验测定化合物对c-Met及Ron等激酶的抑制活性。选取人结肠癌细胞HT-29细胞株,采用MTT法评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。采用实时动态活细胞成像法对化合物的抗肿瘤作用机制进行初步研究;另外,选取正常人结肠上皮细胞FHC细胞株,对化合物的毒性进行初步的评价。结果:设计并合成了19个新型N1-取代芳氧基-N3-取代噻唑啉酮脲类衍生物,其结构经HRMS及1HNMR进行了确证。多数化合物对c-Met及Ron激酶表现出一定的抑制活性,弱于或相当于阳性药物Cabozantinib。体外抗肿瘤活性评价结果显示,多数化合物对人结肠癌细胞HT-29表现出较好的抑制活性。其中,抗肿瘤活性最优的化合物Z-1对HT-29细胞IC50为0.31μM,分别为Regorafenib和Cabozantinib的9.2倍和34.2倍。激酶选择性实验结果表明,除了c-Met及Ron激酶外,化合物Z-1对PDGFRα、AXL及c-Src等激酶也具有一定的抑制活性。实时动态活细胞实验结果表明,不同浓度的化合物Z-1对HT-29细胞株的增殖均具有抑制作用,对该细胞株表现出明显优于Regorafenib的杀伤作用,且增殖和杀伤作用均具有时间和剂量依赖性。另外,不同浓度下的化合物Z-1对正常人结肠上皮细胞FHC细胞株的抑制增殖和杀伤作用均明显弱于Regorafenib。结论:通过本研究,设计并合成了19个新型N1-取代芳氧基-N3-取代噻唑啉酮脲类衍生物,并对其结构进行了确证,总结了初步构效关系。生物活性评价结果表明,该系列化合物对多种激酶表现出了一定的抑制活性,体外抗肿瘤活性优于Cabozantinib和Regorafenib。另外,该系列化合物具有较低的毒性,对正常人结肠上皮细胞FHC细胞株的抑制增殖和杀伤作用明显弱于Regorafenib。
韩帅博[5]（2020）在《新型二氟化硼β-二酮络合物的合成及性质研究》文中指出姜黄素的发现距今已有250余年的历史。研究发现姜黄素以及类似物具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、降血脂等多种生物活性。近年来,它们在荧光染料和荧光探针等方面也得到了广泛应用。值得注意的是,将姜黄素中β-二酮结构进一步修饰为硼氟络合物时,由于形成了更大的共轭体系,从而导致分子荧光发射发生红移。因此,姜黄素硼氟β-二酮络合物作为一种新型的长波长发射荧光团,在光动力学治疗和生物成像等方面也得到了广泛的应用。例如,姜黄素硼氟β-二酮络合物被发现可以有效地标记阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白。近年来,对姜黄素及其类似物硼氟络合物的研究正逐渐成为有机荧光材料领域新兴的研究热点之一。但是,姜黄素及其类似物硼氟络合物在结构多样性方面受到一定限制。此外,其两端推、中间拉的π共轭结构在荧光量子产率等方面也不是非常理想。在本论文的前期研究中,我们发现由于姜黄素硼氟β-二酮络合物与菁染料同样具有推拉电子和π共轭结构,它们在性状和荧光特性方面有很大的相似之处（如长波长发射和高摩尔消光系数等）,但是也存在一定的区别（如斯托克斯位移大小等）。因此,本论文的核心研究内容是设计与合成一系列结构新颖的同时具有花青素和姜黄素硼氟络合物结构特征的分子,从而得到长波长荧光发射,荧光量子产率高、斯托克斯位移大、结构衍生性强等性质更为优异的荧光团。本论文的第二章研究工作包括含有胺基的姜黄素类似物与其硼氟络合物的合成,及其溶液/固（晶）体荧光性质的测定;第三章的研究工作包括一系列结构新颖的二氟化硼β-二酮络合物的合成,及其溶液荧光性质和生物成像应用的研究;第四章的研究工作包括一系列具有固体荧光的新型β-二酮络合物的合成,及对其溶液/固体荧光性质的研究。具体内容如下所述。本论文第二章根据文献报道方法,合成了4种含有二甲基氨基和二苯基氨基的姜黄素类似物以及硼氟络合物,首次培养得到了两种姜黄素类似物的单晶,并对其溶液和固体荧光性质进行了测定。研究表明该系列化合物的溶液荧光表现出典型的分子内扭转电荷转移（TICT）特性。对姜黄素类似物的晶体结构分析显示,氨基的不同取代基（甲基和苯基）对于姜黄素类似物的分子堆积产生了非常大的影响,由于二苯基氨基上破坏了分子的共面性,从而导致二苯基氨基衍生物固体荧光明显增强。结构类似的二苯基氨基姜黄素硼氟络合物也表现出了固体荧光特性。该研究结果为后续章节中新型硼氟二酮络合物的设计合成以及通过结构修饰调控其固体荧光的研究奠定了基础。本论文第三章首先设计并合成了一种由姜黄素类似物（二甲氨基）和菁染料（N-甲基苯并噻唑鎓）杂合的硼氟β-二酮络合物原型荧光分子,并对其溶液荧光性质进行了测定。结果显示该化合物是一种具有高荧光量子产率、高摩尔消光系数和较大的斯托克斯位移的长波长发射荧光团。根据建立的合成方法,本研究进一步合成了4种含有N-甲基苯并噻唑鎓以及N-甲基喹啉鎓结构的硼氟β-二酮化合物;此外,通过延长共轭聚次甲基链,还得到2种荧光波长进一步红移的荧光分子。荧光测定结果显示这类化合物是一类具有优良荧光性质的长波长发射荧光分子。细胞成像实验表明,这种类型的新型荧光化合物毒性较小,能够有效的进入细胞,并对特定的细胞器—内质网进行染色,是一种新型的内质网红色荧光探针。本论文第四章根据二苯基氨基对姜黄素硼氟β-二酮络合物分子共面性和固体荧光的影响,在新型杂合硼氟β-二酮分子中不同的位点去引入苯基,设计并合成了2种具有固体荧光性质的新型硼烷β-二酮化合物,对它们的溶液/固体荧光性质进行了测定。实验结果显示该系列荧光团在不同溶剂中仍然具有很高的荧光量子产率,说明引入的苯基并没有通过旋转造成激发态能量耗散。但是,由于苯基取代基对分子共面性的影响,该系列化合物具有明显的红色固体荧光。
毕如剑[6]（2020）在《基于卟啉、螺芴和茚满二酮类的非富勒烯小分子受体材料的合成及光伏性能的研究》文中认为近年来,由于人类大量使用化石能源,出现了能源危机和温室效应等许多问题。有机太阳电池技术能够直接将太阳能转化为电能,有望成为解决上述问题的办法之一。有机太阳电池的活性层材料一般分为给体材料和受体材料,其中非富勒烯类小分子受体材料具有溶解性好、吸收可调节、合成简便等优点,吸引了许多科研工作者的研究兴趣。本论文围绕非富勒烯小分子受体材料展开,通过选择不同的给电子和吸电子单元,设计和合成新的非富勒烯小分子受体材料。在第二章中,我们合成了基于卟啉和苝二酰亚胺的两个小分子PORPDI和PORPDI-2F,在第二个分子的侧基上,我们通过引入氟原子来改善受体小分子在活性层中的堆积。结果表明,卟啉小分子侧基上的氟原子对于材料的吸收有一定的影响。这两个受体材料和给体材料PBDB-T一起制备的光伏器件的能量转换效率分别为0.82%和2.87%;和给体材料PTB7-Th一起制备的光伏器件分别获得了1.60%和2.97%的能量转换效率。基于PORPDI-2F分子的器件的短路电流密度和填充因子均优于基于PORPDI分子的器件。这些结果表明,利用氟原子的修饰,提高了苝二酰亚胺类卟啉受体材料的光伏性能。在第三章中,我们利用螺芴、2,1,3-苯并噻二唑和双氰基罗丹宁,设计和合成了两个宽光学带隙的非富勒烯小分子受体材料SFABR和SFABTR。它们的吸收和常见的聚合物给体材料有很好的互补。经过器件优化后,这两个分子和PTB7-Th制备的光伏器件分别获得了1.33%和0.76%的能量转换效率。在第四章中,我们用双氟取代的双氰基茚满二酮、2,1,3-苯并噻二唑和4H-环戊[2,1-b:3,4-b’]二噻吩设计和合成了两个具有A-D-A-D-A结构特点的非富勒烯小分子受体BTIC4F和BTIC6F。其中,我们在BTIC6F分子的2,1,3-苯并噻二唑中引入了两个氟原子。在基于PBDB-T和两个小分子受体的未优化的器件中,分别取得了3.35%和5.57%的效率。其中基于BTIC6F的器件的填充因子比基于BTIC4F的器件有了大幅的增长,这说明BTIC6F的活性层中有着更好的形貌。我们对基于BTIC4F分子的器件进行了进一步优化,最后获得了7.93%的能量转换效率。
王俊雷[7]（2019）在《可见光诱导Csp2参与的交叉偶联反应研究》文中指出Csp2参与的交叉偶联反应是构筑化学键的常用方法,通过此类手段可以在药物分子、天然产物、有机功能材料等结构中引入有效的基团或片段,以修饰核心骨架结构,并达到改变药物活性、生物利用度及其功能等目的。传统的偶联反应通常依赖于过渡金属催化剂以及向底物分子中引入预活化基团诸如卤素、磺酸酯及有机金属等。底物的合成难度大、高毒性、热稳定性差、需要引入导向基团、需要高温等苛刻条件,因此在极大程度上限制了此类方法的应用。近年来,有机光化学作为一种温和且环境友好的有机合成手段开始被广泛应用于合成具有生物活性的天然产物或药物分子。芳烃Csp2-H键和Csp2-F键的活化一直是有机合成的研究热点,由于它们具有的键能高、键长短等特点,使得它们的活化成为成为药物和天然产物的合成面临的一项巨大挑战。本文在无导向基团存在的条件下,以富电子的萘酚、多氟芳烃和二氟烯烃为研究对象,在可见光诱导条件下,探索Csp2-H和Csp2-F的活化过程,研究芳烃-芳烃（Csp2-Csp2）、多氟芳烃-醚类化合物（Csp2-Csp3）、二氟芳基烯-巯基醇/酚（Csp2-S）的交叉偶联反应及其区域选择性问题,合成了一系列的含不饱和芳烃的联芳烃,多氟芳烃,单氟烯烃化合物。以2-萘酚/2-萘胺和二芳基胺及其衍生物为原料,Ir（dFCF3ppy）2bpyPF6为光催化剂,过硫酸铵为氧化剂,在可见光照射条件下实现了萘酚/萘胺和二芳基胺衍生物的分子间交叉偶联反应,得到了一系列的联芳基胺化合物。该反应一步合成了具有联萘酚和联萘胺类结构的化合物。经自由基捕捉实验和荧光淬灭实验确定该反应为双自由基参与的还原淬灭过程。该策略创新地拓宽了底物的适用范围,避免了传统方法中高温、强氧化剂及向底物中预先引入活化基团苛刻和繁琐的反应条件。以多氟芳烃为反应原料,Ir（dFppy）2（bpy）PF6为光催化剂,奎宁环为氢原子转移催化剂,在可见光照射条件下实现了多氟芳烃和醚类化合物的交叉偶联反应,得到了一系列的α-多氟芳基醚/胺。氘代实验证明了氢原子淬取过程为决速步骤;荧光淬灭实验和实验数据则表明该反应是双自由基参与的交叉偶联过程。该方法具有反应条件温和、操作简单、效率高等特点,同时也避免了高温、过氧化物及反应底物需导向基团等苛刻反应条件,为合成α-多氟芳基醚类化合物和α-多氟芳基胺类化合物提供了有效的途径。以二氟芳基乙烯和硫醇为反应原料,Ir（dFCF3ppy）2dtbpyPF6为光催化剂,在可见光诱导条件下实现了二氟芳基乙烯和硫酚/硫醇的交叉偶联反应,得到了一系列的巯基单氟芳基乙烯类化合物。初步机理研究（自由基捕捉实验和对照实验）表明该反应是一个自由基加成-消除过程。该策略广泛适用于芳基硫酚、烷基硫醇和芳基二氟烯烃类化合物,在天然产物去氢胆酸及薯蓣皂素衍生物的合成应用进一步表明该方法具有潜在的合成应用价值。
顾晓飞[8]（2019）在《阳离子响应型近红外荧光分子的设计、合成及其性能研究》文中研究说明荧光检测法相比于其他检测手段具有可特异性识别、操作简便快捷和可视化检测等优点,已成为环境和生物体系中金属离子检测的重要方法之一。目前,已有的荧光探针多在可见光范围内（400-650 nm）发光,而在近红外波段（NIR,650-900 nm）发光的荧光探针报道较少。近红外荧光探针具有对生物基质损伤小、可深度组织穿透和生物背景荧光干扰小等优点,已成为荧光检测法和荧光成像技术的研究热点。本文借助席夫碱反应设计并合成了6种近红外荧光探针,反应条件温和、转化率高。探索了所制备的荧光探针在生物体系中对铁、汞和铜这3种金属离子的特异性检测性能。主要工作内容有:1、借助罗丹明衍生物具有的随着分子中螺内酰胺环开、闭合而发生荧光“开/关”的机制,设计并合成了荧光团母体分子9-（2-羧基苯基）-6-二乙基氨基-4-[（1-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基)]-1,2,3,4-四氢氧杂蒽（ICPDT,荧光发射波长在700nm）,与水合肼环合制备螺内酰胺化合物ADMT,利用席夫碱反应得到2种近红外荧光分子:1)6’-（二乙氨基）-2-[（3,5-二氟亚苄基）氨基]-4’-[（1-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基]-1’,2’,3’,4’-四氢-螺[异二氢吲哚-1,9’-呫吨]-3-酮（RHCF）;2)6’-（二乙基氨基）-2-[[（8-羟基喹啉-2-基）亚甲基]氨基]-4’-[（1-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基]-1’,2’,3’,4’-四氢-螺[异二氢吲哚-1,9’-呫吨]-3-酮（RHCC）。用核磁共振（NMR）和飞行时间质谱（TOF-MS）对分子结构进行分析和表征,通过紫外-可见分光光度法（UV-vis）和荧光光谱法开展2种荧光分子对含水体系中铁离子(Fe3+)特异性识别和检测的研究。结果表明,2种探针均可对Fe3+发生特异性识别,抗干扰能力强。RHCF和RHCC与Fe3+的结合比是1:1,络合常数分别为1.06×105 M-1和5.81×104 M-1,检测限分别为6.40×10-77 M和1.20×10-77 M。A549细胞和斑马鱼荧光成像实验显示,RHCF和RHCC可以监测生物系统中的Fe3+。2、设计并制备了化合物6’-（二乙基氨基）-4’-[（1-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基]-2-[（吡啶-2-基亚甲基）氨基]-1’,2’,3’,4’-四氢-螺[异二氢吲哚-1,9’-呫吨]-3-酮（L1）、6’-（二乙基氨基）-4’-[（1-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基]-2-[（吡啶-3-基亚甲基）氨基]-1’,2’,3’,4’-四氢-螺[异二氢吲哚-1,9’-呫吨]-3-酮（L2）和6’-（二乙基氨基）-4’-[（1-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基]-2-[（吡啶-4-基亚甲基）氨基]-1’,2’,3’,4’-四氢-螺[异二氢吲哚-1,9’-呫吨]-3-酮（L3）,并采用NMR和LC-MS对上述化合物进行了分析表征和结构验证。UV-vis和荧光光谱法研究结果表明,L1对铜离子(Cu2+)具有高选择性,与Cu2+络合后,可发出690 nm的荧光,溶液由无色变为绿色,可实现裸眼检测。L1与Cu2+的络合比是1:1,检测限和络合常数分别为4.40×10-77 M和5.89×104 M-1。荧光成像实验表明,L1可以检测生物体内的Cu2+。3、将螺内酰胺化合物ADMT和4-氟苯甲醛通过席夫碱反应得到6’-（二乙基氨基）-2-[（4-氟亚苄基）氨基]-4’-[（1-甲基-1H-吲哚-3-基）亚甲基]-1’,2’,3’,4’-四氢-螺[异二氢吲哚-1,9’-呫吨]-3-酮（NIR-Hg）。UV-vis和荧光光谱法研究结果表明,NIR-Hg能选择性检测汞离子(Hg2+),且具有较低的检测限（3.40×10-77 M）,络合常数为4.43×104 M-1,与Hg2+络合后,探针溶液颜色由无色变为绿色,可实现裸眼检测。A549细胞和斑马鱼实验表明NIR-Hg可作为生物体内的检测探针。
毕方超[9]（2019）在《基于FtsZ靶标的新型芳基唑类苯甲酰胺抗菌先导物的发现及相关活性研究》文中指出由细菌引起的感染一直以来都是威胁人类健康的一大常见及多发性疾病,严重的情况下甚至危及患者生命安全。随着1928年青霉素的发现及后续多种抗菌药物的应用,数千万的生命得以救治,为保障人类健康立下了不可磨灭的功绩。然而,抗菌药物的使用不可避免地会导致细菌耐药性的产生,尤其是近些年来抗菌药物的大范围使用甚至滥用,使得细菌产生耐药性的时间大大缩短,然而对新型抗菌药物的研发却远远赶不上这一速度。如今日益严重的细菌耐药性无疑加剧了临床感染的威胁,我们担心不久的将来,面对多药耐药菌,将无一抗菌药物对其有效,人类将重新回到20世纪前的无青霉素年代。物竞天择,适者生存。细菌因抗菌药物的出现进化出耐药性,因此,规范合理的使用抗菌药物可减小细菌的进化压力从而减缓细菌耐药性的产生。此外,抗菌新靶点的发现及其有效药物的研发也将是回击耐药性细菌的一种更加直接有效的手段。丝状温度敏感蛋白Z（FtsZ）是参与细菌细胞分裂的一种关键蛋白,干预其正常的生物学功能将导致细菌分裂受阻,最终使细菌死亡。因此FtsZ可作为一个抗菌药物研发非常有前景的新靶点,并且已报道的多种FtsZ抑制剂显示出了优良的抗菌活性。其中,由3-甲氧基苯甲酰胺（3-MBA）修饰而来的2,6-二氟苯甲酰胺衍生物是一类非常有代表性的FtsZ抑制剂,其相关靶向作用、分子机制、体内外生物活性、蛋白共晶结构等均有不同程度的研究报道,因此受到世界范围内抗菌研发机构的广泛关注。但目前此类化合物仅处于临床前研究当中,对其结构进一步的优化筛选及开发仍具有重要意义。有鉴于此,我们以3-MBA类似物为起点,通过基于结构的合理药物设计以及计算机辅助药物设计,对此类化合物进行了多轮广泛且细致的结构筛选及优化,设计并合成了 21个系列共计182个化合物,后续对其体内外抗菌活性、细菌形态、蛋白靶向作用、生物稳定性等进行了评价。之前的研究发现,苯甲酰胺类FtsZ抑制剂结构中的甲酰胺键对蛋白结合力及抗菌活性贡献极大,因此针对其关键药效团甲酰胺进行结构改造,对研究该类型化合物与FtsZ蛋白间的相互作用及结合模式、探索新的结构类型的抗菌药物具有重要意义。我们通过生物电子等排策略,将甲酰胺替换为三氮唑、恶二唑、酰肼、脲等结构,设计合成了 A至K十一个系列共52个化合物。经过体外活性筛选,我们发现其中以1H-1,2,3-三氮唑替换后的衍生物B6具有较好的抗菌活性,对所测四种革兰氏阳性菌（枯草芽孢杆菌、敏感及耐药的金黄色葡萄球菌）的MIC在24 μg/mL之间。然而其甲酰胺结构的母体化合物活性仅为16 μg/mL。说明1,2,3-三氮唑在该系列结构中相较于甲酰胺表现出更强的抗菌活性,为开发新颖结构的抗菌药物提供了优质先导物。靶向FtsZ的药物都能造成细菌形态变大或延长,然而对B6进行的靶向测试结果发现,B6并不造成细菌形态的显着变化;并且B系列苯基三氮唑类的构效关系也与苯甲酿胺类的研究结论不符。因此我们推断,该系列化合物虽然具有较好的抗菌活性,但其作用靶点可能不是FtsZ。为此我们进一步对其潜在作用靶蛋白进行了研究探索。经PharmMapper系统搜索预测,肽脱甲酰基酶（PDF）可能是其潜在作用靶点。后续又经LigsitCSC系统预测该蛋白的潜在结合口袋,以及计算机对接分析,发现B6能与PDF的结合位点生产较强的相互作用,1,2,3-三氮唑及醚氧原子与周围氨基酸残基形成氢键作用,烷基长链则与疏水区域相互作用。该结合模式能够很好的解释B系列的构效关系,推测该类苯基三氮唑结构的衍生物通过作用于PDF发挥抗菌活性,为进一步探索先导物B6的作用机制提供了初步的研究方向。替换甲酰胺导致脱靶效应后,我们便保留甲酰胺结构,对其3位亲脂性侧链进行结构探索和修饰。以苯甲酰胺、3位串联芳环的药效团为结构基础,将异恶唑五元杂环引入到中间连接环,设计合成了 3-芳基异恶唑-苯甲酰胺类衍生物,即系列L共计35个化合物。针对L系列化合物的活性筛选发现L25活性较好,对其进行分子对接分析发现,其结构中的异恶唑环附近的Asp199氨基酸残基可能是一个潜在的结合位点。通过计算环上N、O原子与该氨基酸游离羧基的距离,推测将N、O原子的位置交换之后,N原子距离Asp199羧基3.4A,两者间可能形成离子偶极相互作用。由此设计了含有5-芳基异恶唑-苯甲酰胺类M系列共计21个化合物,即L系列中异恶唑环上N、O位置互换的衍生物。对该系列的化合物活性测试发现,化合物M14,即L25中异恶唑环上N、O互换衍生物,具有比L25更好的抗菌活性,对两株杆菌（枯草芽孢杆菌、短小芽孢杆菌）的MIC从0.03、0.25 μg/mL降低至0.015、0.03 μg/mL,活性提高了2-8倍;对三株金黄色葡萄球菌（敏感、耐青霉素、耐甲氧西林）的MIC从8、4、8 μg/mL降低至2、2、4μg/mL,活性提高了24倍。通过计算机模拟对接分析,M14中异恶唑环上的N原子的确与Asp199氨基酸残基产生了额外的相互作用;在FtsZ蛋白聚合实验中,相同浓度的M14,相较于L25,能对FtsZ产生更强的聚合促进作用,表明M14与FtsZ的结合作用更强。随后在小鼠血液感染模型实验中,M14表现出了较好的体内抗菌活性,150 mg/kg分五次腹腔注射给药能够显着降低小鼠血液中的菌量。M14针对哺乳动物Hela细胞系的IC50大于128 μg/mL,远高于其抗菌浓度,这也间接表明M14对哺乳动物微管蛋白无抑制作用。随后进一步对中间连接环进行结构探索和优化,设计了含有1,3,4-恶二唑-2-酮的N至S六个系列共计44个化合物。对系列中化合物的活性研究发现N14对四种金黄色葡萄球菌,包括三种耐药菌的活性在0.5-1 μg/mL之间,为该系列活性最好化合物。而互换1,3,4-恶二唑-2-酮五元环两侧的药效团取代位置得到Q系列化合物,将使抗菌活性消失,说明中间五元杂环与蛋白的靶位点有着特异性的适配。分子中引入一个亚甲基以延长分子长度及柔性得到O、P系列化合物,也将导致抗菌活性降低,这可能与靶点的结合口袋空间限制有关。但亚甲基引入的位置对活性影响的程度并不相同,引入到-O-C-桥上形成-O-C-C-桥后活性降低程度较小,推测与三个原子链的柔性及可伸缩性有关。出于对1,3,4-恶二唑-2-酮环中内酯键潜在生物稳定性问题的考虑,我们设计了将环中O原子替换为N、C原子的R、S系列衍生物。体外血浆稳定性实验表明该设计策略极大的提高了分子生物稳定性,化合物R1经24小时后含量几乎不变,而N14的血浆半衰期仅为2.5小时。但1,3,4-恶二唑-2酮环中O原子替换为N、C后的系列化合物抗菌活性均消失,通过计算发现N14的Log P值为3.41,其环上O替换为N、C后的衍生物R1、S2的Log P分别为2.74、2.69,极性明显变大。因FtsZ在该结合位点为一疏水性空腔,推测R、S系列化合物抗菌活性消失主要是由亲脂性降低及空间体积效应引起的。T、U两个系列共计30个化合物在分子构像上做了较大改动,将L、M系列中的异恶唑环改为异恶唑啉环。环中碳碳双键到碳碳单键的替换使环上产生一个手性碳,并造成与之相连部分的非共面结构,整个分子的构象更加灵活多变,以研究探索该类弯曲构型的分子与蛋白的诱导契合结合模式。对此系列化合物的活性筛选发现T16具有最强抗菌活性,对包括三种耐药菌在内的四种金黄色葡萄球菌抗菌活性在0.25-0.5 μg/mL之间,优于对照品PC190723及临床药物利奈唑胺、环丙沙星、红霉素,为本课题设计合成的所有系列中活性最好化合物。由于T16为外消旋体,推测其R或S构型的单一纯品抗菌活性会更好。T16-R、T16-S与FtsZ的分子对接结果显示,两者的结合模式几乎重叠;对接分数显示R构型结合力稍高于S构型。与PC190723-FtsZ共晶中呈平面状的结合模式不同,T16分子以一种类似“M”型构象结合于靶位点,这与我们设计的初衷相符。在诱导契合结合作用模式下,这种略微弯曲的分子结构可能与结合口袋凹凸不平的氨基酸残基表面更加适配,形成互补的“锁钥模型”,因而使得其抗菌活性较好于PC190723。初步的细胞毒性实验表明,该外消旋体T16对哺乳动物Hela细胞几乎无毒性作用,IC55>64 μg/mL,远高于其抑菌浓度。后续的对应异构体拆分及活性毒性方面的特性应进一步被研究探索,以确定其临床应用前景。通过设计合成以上二十一个系列共计182个化合物,并对其进行初步的生物活性评价,我们发现结构中分别含有4-叔丁基苯基异恶唑、4-溴苯基恶二唑酮、4-正丁基苯基异恶唑啉结构的M14、N14、T16三个苯甲酰胺衍生物具有最好的抗菌活性。构效分析发现,上述活性突出的化合物分子结构末端都为苯环,且苯环上普遍连有烷基链或是卤素等亲脂性取代基,这与FtsZ蛋白在该结合区域大多为疏水性氨基酸残基有关。中间杂环左侧连接的苯甲酰胺活性必须基团与靶蛋白形成主要的氢键作用力,右侧连接的取代芳环与靶蛋白的疏水性区域相互作用,表面上看中间五元杂环只起到连接左右两部分药效团的作用,但实际上中间五元杂环的空间体积及结构特征对活性有重要影响。例如其环上取代基大小、环上杂原子的组成,不仅对靶位点的结合起着重要作用,而且能够影响到整个分子的生物稳定性及药代动力学性质。尤其是左右两侧的药效团结构及性质已基本确定、改造空间有限的情况下,对于中间连接环的结构改造仍有很大的余地,这也将是进一步提高抗菌活性并改善整个分子成药性的重要优化部位。我们在本研究当中以苯甲酰胺类FtsZ抑制剂为结构基础,依据生物电子等排原理、基于结构的骨架优化、计算机辅药物设计等策略设计合成了多个系列的衍生物,并从中发现了多个抗菌活性突出的先导物,在体内、体外及靶蛋白水平都体现出较好的活性。本研究中众多骨架多样性的活性分子不仅为研究苯甲酰胺类抑制剂与FtsZ靶蛋白的作用方式、设计靶向FtsZ的抗菌化合物提供了可靠的结构数据,并为进一步的生物活性及成药性优化、开发结构新颖、作用机制独特的新一代抗菌药物提供了高质量的先导物,以对抗全球日益严峻的耐药菌问题。
张瑞华[10]（2019）在《FGFR4抑制剂的合成研究》文中研究表明恶性肿瘤已经成为人类健康的最大威胁。目前对于恶性肿瘤的治疗手段有手术、化疗、放疗、靶向治疗及综合治疗。其中,靶向治疗是当前相对活跃的研究热点,其治疗原理是使用具有特异性对抗癌细胞的失调或不正常蛋白质的小分子,如酪氨酸磷酸酶抑制剂。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一种受体蛋白酪氨酸激酶,现在发现的FGFR主要包括4种类型,即FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4,其信号传导在癌细胞增殖、迁移、血管生成和存活中起关键作用。最新研究表明通过靶向抑制FGFR的异常表达可实现对肿瘤的控制。目前针对FGFR1-3抑制剂取得了较多研究成果,但针对特异性FGFR4抑制剂的研究报道则相对较少。本文研究目标是合成一种新型小分子FGFR4抑制剂。在以2-氯-6-甲基吡嗪和2-氰基吡嗪为原料的小分子预实验的基础上,选择以3,5-二甲氧基苯甲醛、2-氯-6-甲基吡嗪为主要原料,合成目标分子N-（（5-（2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯乙基）咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基）甲基）丙烯酰胺,所经每一个单元反应及其收率分别为氟化27.4%、醛基还原82.7%、溴化64.7%、烷基化44.6%、氮氧化29.0%、氰化42.7%、胺化68.9%、苄基脱除70.4%、闭环73.0%、氰基还原61.0%和酰化47.2%。实验过程中每一步中间体通过核磁共振氢谱或氟谱进行定性鉴定,最终产物通过液相-质谱分析仪进一步确定目标分子,并通过高效液相色谱分析产物的纯度为95.04%。
二、2,6-二氟苯甲醛的合成（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、2,6-二氟苯甲醛的合成（论文提纲范文）
（1）二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮类化合物与二烯酮的双加成反应，高立体选择性构建螺环吡咯并嘧啶类化合物的研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 吡咯并嘧啶衍生物的药物研究 |
| 1.1.1 吡咯并嘧啶衍生物的抗肿瘤研究 |
| 1.1.2 吡咯并嘧啶衍生物的抗病毒研究 |
| 1.1.3 吡咯并嘧啶衍生物的抗神经退行性疾病研究 |
| 1.2 二烯酮在构建化合物复杂化合物中的研究进展 |
| 1.3 环己烯酮类化合物在有机合成中的应用 |
| 1.3.1 合成环丙烷类衍生物 |
| 1.3.2 合成氮杂螺环类衍生物 |
| 1.3.3 合成含氟烷基N,O-缩酮类衍生物 |
| 1.3.4 合成酰胺类化合物 |
| 1.3.5 合成不对称联芳烃类化合物 |
| 1.3.6 合成稠环吲哚类化合物 |
| 1.4 1,4-戊二烯-3-酮类化合物在有机合成中的应用 |
| 1.4.1 合成多取代环己酮类化合物 |
| 1.4.2 合成2,6-二芳基噻喃酮类化合物 |
| 1.4.3 合成螺环氧化吲哚类化合物 |
| 1.4.4 合成螺环吡唑酮类化合物 |
| 1.4.5 合成螺环芴类化合物 |
| 1.4.6 合成螺氢化喹啉类化合物 |
| 1.4.7 合成螺环巴比妥类衍生物 |
| 1.4.8 合成螺环吡唑啉类衍生物 |
| 1.5 2,4-戊二烯-1-酮类化合物在有机合成中的应用 |
| 1.5.1 经杂Michael加成反应合成含硫、氮化合物 |
| 1.5.2 合成多取代茚酮类化合物 |
| 1.6 选题依据及研究内容 |
| 第二章 二烯酮衍生物与吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮衍生物的迈克尔加成反应的研究 |
| 2.1 中间体的制备 |
| 2.1.1 (1E,4E)-1,5-二芳基戊-1,4-二烯-3-酮衍生物的合成 |
| 2.1.2 吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮衍生物的合成 |
| 2.2 相转移催化剂对迈克尔加成反应的影响 |
| 2.3 碱对迈克尔加成反应的影响 |
| 2.4 溶剂对迈克尔加成反应的影响 |
| 2.5 底物的扩展 |
| 第三章 实验部分 |
| 3.1 实验主要试剂 |
| 3.2 实验步骤 |
| 3.2.1 化合物2m、2n、2o、2p、2q、2v、2y、2z的合成 |
| 3.2.2 化合物2w的合成 |
| 3.2.3 螺环吡咯并嘧啶类化合物的合成 |
| 3.3 化合物的射线晶体衍射分析 |
| 3.3.1 化合物4b的x射线单晶衍射分析报告 |
| 3.3.2 化合物4b的单晶衍射图和晶体堆积图 |
| 3.3.3 原子坐标和热力学参数 |
| 3.4 反应机理 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 个人简介 |
| 硕士期间发表成果 |
（2）红花素的结构修饰及抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词表 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 红花的功效及药理用途 |
| 1.1.1 抗心肌缺血作用 |
| 1.1.2 抗炎作用 |
| 1.1.3 抗凝血作用 |
| 1.1.4 抗肿瘤作用 |
| 1.2 红花的化学成分 |
| 1.2.1 黄酮类化合物 |
| 1.2.2 聚炔类化合物 |
| 1.2.3 生物碱类化合物 |
| 1.2.4 其它类型化合物 |
| 1.3 红花素B(CARTHAMINE B)类似物在天然产物中的研究 |
| 1.3.1 抗肿瘤活性 |
| 1.3.2 抗炎抗菌活性 |
| 1.3.3 抗高血压活性 |
| 1.3.4 其他活性 |
| 1.4 立项依据与研究内容 |
| 参考文献 |
| 第二章 化合物设计 |
| 2.1 ER结合“HOT-SPOTS”分析 |
| 2.2 药物设计及动力学模拟 |
| 参考文献 |
| 第三章 化合物的合成 |
| 3.1 A系列化合物的合成 |
| 3.1.1 A系列目标化合物 |
| 3.1.2 A系列目标化合物的合成路线 |
| 3.2 B系列化合物的合成 |
| 3.2.1 B系列目标化合物 |
| 3.2.2 B系列化合物的合成路线 |
| 3.3 C系列化合物的合成 |
| 3.3.1 C系列目标化合物 |
| 3.3.2 C系列化合物的合成路线 |
| 3.4 D系列化合物的合成 |
| 3.4.1 D系列目标化合物 |
| 3.4.2 D系列化合物的合成路线 |
| 3.5 E系列化合物的合成 |
| 3.5.1 E系列目标化合物 |
| 3.5.2 E系列化合物的合成路线 |
| 参考文献 |
| 第四章 生物活性研究 |
| 4.1 A系列化合物的生物活性研究 |
| 4.1.1 A系列化合物的体外抗肿瘤活性研究 |
| 4.1.2 结果与讨论 |
| 4.2 B系列化合物的生物活性研究 |
| 4.2.1 B系列化合物的体外抗肿瘤活性研究 |
| 4.2.2 结果与讨论 |
| 4.3 C系列化合物的生物活性研究 |
| 4.3.1 C系列化合物的体外抗肿瘤活性研究 |
| 4.3.2 C系列化合物的体内药代动力学实验 |
| 4.3.3 体外药物代谢及药代动力学实验 |
| 4.3.4 结果与讨论 |
| 4.4 D系列化合物的生物活性研究 |
| 4.4.1 D系列化合物的体外抗肿瘤活性研究 |
| 4.4.2 D系列化合物的体内药代动力学实验 |
| 4.4.3 体外药物代谢及药代动力学实验 |
| 4.4.4 结果与讨论 |
| 4.5 E系列化合物的生物活性研究 |
| 4.5.1 E系列化合物的体外抗肿瘤活性研究 |
| 4.5.2 E系列化合物的体内药代动力学实验 |
| 4.5.3 体外药物代谢及药代动力学实验 |
| 4.5.4 小鼠组织分布实验 |
| 4.5.5 裸鼠MCF-7皮下异种移植瘤抑制实验 |
| 4.5.6 大鼠亚急毒实验 |
| 4.6 结果与讨论 |
| 参考文献 |
| 第五章 红花素B类似物的PROTAC分子的设计、合成及抗肿瘤活性研究 |
| 5.1 红花素B类似物的PROTAC分子(F系列)的设计与合成 |
| 5.1.1 F系列目标化合物 |
| 5.1.2 F系列化合物的合成路线 |
| 5.2 F系列化合物的生物活性研究 |
| 5.2.1 F系列化合物的体外抗肿瘤活性研究 |
| 5.2.2 F系列化合物的体内药代动力学实验 |
| 5.2.3 ERα降解验证实验 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 参考文献 |
| 第六章 实验部分 |
| 6.1 化合物的合成实验 |
| 6.1.1 实验仪器及药品 |
| 6.1.2 A系列化合物的合成实验 |
| 6.1.3 B系列化合物的合成实验 |
| 6.1.4 C系列化合物的合成实验 |
| 6.1.5 D系列化合物的合成实验 |
| 6.1.6 E系列化合物的合成实验 |
| 6.1.7 F系列化合物的合成实验 |
| 6.2 生物活性研究实验 |
| 6.2.1 ERα结合活性实验 |
| 6.2.2 ERα降解活性实验 |
| 6.2.3 乳腺癌细胞MCF-7的增殖抑制实验 |
| 6.2.4 体内药代动力学实验 |
| 6.2.5 组织分布实验 |
| 6.2.6 体内药效实验 |
| 6.2.7 SD大鼠亚急毒实验 |
| 第七章 全文总结与展望 |
| 附录 化合物谱图 |
| 攻读博士学位期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
（3）新型RORγt小分子抑制剂的设计、合成及生物活性评价（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略 |
| (一)专业术语缩写中英文对照表 |
| (二)符号清单 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 自身免疫性疾病概述 |
| 1.2 银屑病 |
| 1.3 ROR生物作用简介 |
| 1.4 RORγ结构简介 |
| 1.5 RORγt抑制剂研究进展 |
| 1.6 本课题研究内容及意义 |
| 第二章 新型RORγt小分子抑制剂的设计与活性研究 |
| 2.1 新型RORγt小分子抑制剂的设计策略 |
| 2.2 目标化合物的结构设计 |
| 2.2.1 第一类化合物:噻唑并吡咯类化合物 |
| 2.2.2 第二类化合物:苯乙炔类化合物 |
| 2.2.3 第三类化合物:苯基联杂芳环类化合物 |
| 2.3 目标化合物的合成路线设计 |
| 2.3.1 第一类化合物:噻唑并吡咯类化合物的合成路线 |
| 2.3.2 第二类化合物:苯乙炔类似物的合成路线 |
| 2.3.3 第三类化合物:苯基杂环类化合物的合成路线 |
| 2.4 生物活性及构效关系分析 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 实验部分 |
| 3.1 合成实验 |
| 3.1.1 实验试剂 |
| 3.1.2 实验仪器 |
| 3.1.3 实验步骤 |
| 3.2 生化水平的蛋白抑制活性研究 |
| 3.2.1 TR-FRET试验 |
| 3.3 细胞水平的抑制活性研究 |
| 3.3.1 化合物体外抑制h PBMC分泌IL-17 活性研究 |
| 3.3.2 化合物在体外抑制HEK293T细胞表达RORγt活性研究 |
| 3.4 初步药代动力学评价 |
| 第四章 总结及展望 |
| 4.1 总结 |
| 4.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读硕士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
（4）新型N1-取代芳氧基-N3-取代噻唑啉酮脲类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 主要实验仪器 |
| 1.2 主要实验试剂 |
| 1.3 目标化合物的设计 |
| 1.4 目标化合物的合成 |
| 1.5 目标化合物的合成通法 |
| 1.6 MTT实验 |
| 1.7 激酶抑制率实验 |
| 1.8 实时动态活细胞实验 |
| 2.结果 |
| 2.1 c-Met激酶抑制活性及构效关系 |
| 2.2 激酶选择性结果 |
| 2.3 分子对接 |
| 2.4 实时动态活细胞实验 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 5 参考文献 |
| 综述:c-Met/Ron受体酪氨酸激酶及抑制剂的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附图 |
| 作者简介 |
（5）新型二氟化硼β-二酮络合物的合成及性质研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 引言 |
| 1.1 姜黄素的化学结构及生物活性 |
| 1.2 姜黄素类似物以及硼氟络合物的生物活性 |
| 1.3 姜黄素以及类似物的荧光性质的应用 |
| 1.3.1 姜黄素的荧光性质的应用 |
| 1.3.2 姜黄素类似物的荧光性质的应用 |
| 1.4 姜黄素硼氟络合物的荧光性质的应用 |
| 1.4.1 姜黄素硼氟络合物在近红外区域的应用 |
| 1.4.2 姜黄素硼氟络合物在化学传感器领域的应用 |
| 1.4.3 姜黄素硼氟络合物在超分子化学领域的应用 |
| 1.4.4 姜黄素硼氟络合物在其他领域的应用 |
| 1.5 花菁染料的概述 |
| 1.5.1 花菁染料的分类 |
| 1.5.2 花菁染料的应用 |
| 1.6 结构新颖的二氟化硼β-二酮类化合物设计与合成 |
| 1.7 硕士论文研究内容 |
| 第2章 含有苯胺的姜黄素及其硼氟络合物的合成及荧光性质研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验仪器与试剂 |
| 2.2.2 中间体1以及产物2–5的合成与表征 |
| 2.2.3 化合物2–5的荧光测试方法 |
| 2.2.4 化合物2–3的单晶培养 |
| 2.2.5 化合物2–3的X射线单晶衍射数据 |
| 2.2.6 化合物2–5的理论计算方法 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 溶剂体系对化合物2–3荧光性质的影响 |
| 2.3.2 化合物2–5固态荧光、紫外吸收及寿命性质 |
| 2.3.3 化合物2–3的单晶数据分析 |
| 2.3.4 化合物2–5的结构计算 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 新型二氟化硼β-二酮络合物的合成及性质研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验仪器与试剂 |
| 3.2.2 化合物12的合成路线 |
| 3.2.3 中间体6–11的合成与表征 |
| 3.2.4 产物12–18的合成与表征 |
| 3.2.5 化合物12–18的荧光测试方法 |
| 3.2.6 化合物12–18的理论计算方法 |
| 3.2.7 细胞培养以及荧光成像 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 中间体(6,8)的合成方法研究 |
| 3.3.2 原型化合物12的衍生多样性 |
| 3.3.3 原型化合物12的荧光性质 |
| 3.3.4 原型化合物12的A片段衍生物化合物13的荧光性质 |
| 3.3.5 原型化合物12的B片段衍生物化合物14–16的荧光性质 |
| 3.3.6 原型化合物12的E片段衍生物17–18的荧光性质 |
| 3.3.7 N-甲基苯并噻唑鎓取代基类化合物12,17的生物成像测试 |
| 3.3.8 N-甲基喹啉鎓取代基类化合物13,18的生物成像测试 |
| 3.3.9 化合物12–13以及17–18的液体紫外吸收 |
| 3.3.10 化合物12–13以及15–18的理论计算 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 具有固体荧光性质的新型β-二酮络合物的合成及性质研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验仪器与试剂 |
| 4.2.2 化合物23的合成路线 |
| 4.2.3 中间体19–22的合成与表征 |
| 4.2.4 化合物23–24的合成与表征 |
| 4.2.5 化合物23–24的荧光测试方法 |
| 4.2.6 化合物14,23–24的理论计算方法 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 化合物14,23–24的固体紫外吸收与荧光性质的研究 |
| 4.3.2 化合物23–24的溶液荧光性质研究 |
| 4.3.3 化合物14,23–24的理论计算 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 A 论文中合成的化合物 |
| 附录 B 论文图表索引 |
| 攻读学位期间的研究成果及所获荣誉 |
| 致谢 |
（6）基于卟啉、螺芴和茚满二酮类的非富勒烯小分子受体材料的合成及光伏性能的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 有机太阳电池简介 |
| 1.2.1 有机太阳电池的基本结构 |
| 1.2.2 有机太阳电池工作的基本原理 |
| 1.2.3 评价有机太阳电池性能参数 |
| 1.3 有机太阳电池的发展过程 |
| 1.3.1 卟啉类 |
| 1.3.2 茚满二酮类 |
| 1.3.3 螺芴类 |
| 1.4 本论文的研究内容和创新之处 |
| 1.4.1 本论文的研究内容 |
| 1.4.2 本论文的创新之处 |
| 第二章 基于氟代侧基的苝二酰亚胺类卟啉小分子受体材料的合成及光伏性能的研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 原料与试剂 |
| 2.2.2 表征设备与仪器 |
| 2.2.3 中间体的合成 |
| 2.2.4 终产物的合成 |
| 2.2.5 光伏器件的制备 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 目标产物的合成与表征 |
| 2.3.2 目标产物的吸收光谱分析 |
| 2.3.3 目标产物的伏安特性 |
| 2.3.4 目标产物的光伏性能的研究 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 螺芴类非富勒烯小分子受体的合成及光伏性能的研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 试剂与原料 |
| 3.2.2 表征设备与仪器 |
| 3.2.3 中间体的合成 |
| 3.2.4 终产物的合成 |
| 3.2.5 光伏器件的制备 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 目标产物的合成与表征 |
| 3.3.2 目标产物的吸收光谱分析 |
| 3.3.3 目标产物的伏安特性研究 |
| 3.3.4 目标产物的光伏性能的研究 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 基于茚满二酮类非富勒烯受体小分子的合成及光伏性能的研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 试剂与原料 |
| 4.2.2 表征设备与仪器 |
| 4.2.3 中间体的合成 |
| 4.2.4 终产物的合成 |
| 4.2.5 光伏器件的制备 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 目标产物的合成与表征 |
| 4.3.2 目标产物的吸收光谱分析 |
| 4.3.3 目标产物的电化学性能研究 |
| 4.3.4 目标产物的光伏性能的研究 |
| 4.4 本章小结 |
| 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读硕士学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 附件 |
（7）可见光诱导Csp2参与的交叉偶联反应研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 课题背景及研究目的和意义 |
| 1.2 芳烃交叉偶联反应 |
| 1.2.1 过渡金属参与的芳烃交叉偶联反应 |
| 1.2.2 高价碘催化的交叉偶联反应 |
| 1.2.3 可见光诱导芳烃交叉偶联反应 |
| 1.3 多氟芳烃偶联反应 |
| 1.3.1 过渡金属参与的多氟芳烃偶联反应 |
| 1.3.2 自由基参与的多氟芳烃偶联反应 |
| 1.4 二氟芳基乙烯偶联反应 |
| 1.4.1 过渡金属参与的二氟芳基乙烯偶联反应 |
| 1.4.2 自由基参与的二氟芳基乙烯反应 |
| 1.5 目前存在问题 |
| 1.6 本文研究的主要内容 |
| 第2章 实验材料及研究方法 |
| 2.1 实验试剂 |
| 2.2 实验仪器 |
| 2.3 化合物的检测及表征 |
| 2.3.1 核磁共振 |
| 2.3.2 质谱 |
| 2.3.3 荧光光谱 |
| 2.3.4 循环伏安法 |
| 2.4 可见光诱导光反应 |
| 第3章 可见光诱导芳烃交叉偶联反应 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 芳烃交叉偶联反应探索 |
| 3.3 芳烃交叉偶联反应条件优化 |
| 3.4 芳烃交叉偶联反应底物普适性研究 |
| 3.4.1 萘酚和二苯胺衍生物交叉偶联反应的底物研究 |
| 3.4.2 萘胺和二苯胺衍生物交叉偶联反应的底物研究 |
| 3.4.3 萘酚和苯酚衍生物交叉偶联反应的底物研究 |
| 3.4.4 萘酚和萘胺自身交叉偶联反应的底物研究 |
| 3.4.5 芳烃交叉偶联反应不对称催化探索 |
| 3.5 芳烃交叉偶联反应机理研究 |
| 3.5.1 芳烃交叉偶联反应的荧光淬灭实验 |
| 3.5.2 芳烃交叉偶联反应的自由基捕捉实验 |
| 3.5.3 芳烃交叉偶联反应的反应机理 |
| 3.6 本章小结 |
| 第4章 可见光诱导多氟芳烃交叉偶联反应 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 多氟芳烃交叉偶联反应探索 |
| 4.2.1 醛的多氟芳基化反应探索 |
| 4.2.2 醚的多氟芳基化反应探索 |
| 4.2.3 胺的多氟芳基化反应探索 |
| 4.3 多氟芳烃交叉偶联反应条件优化 |
| 4.4 多氟芳烃交叉偶联反应底物普适性研究 |
| 4.4.1 醚和胺的多氟芳基化底物研究 |
| 4.4.2 多氟芳烃交叉偶联反应底物研究 |
| 4.5 多氟芳烃交叉偶联反应机理研究 |
| 4.5.1 多氟芳烃交叉偶联反应的氘代实验 |
| 4.5.2 多氟芳烃交叉偶联反应的自由基捕捉实验 |
| 4.5.3 多氟芳烃交叉偶联反应的奎宁环的影响 |
| 4.5.4 多氟芳烃交叉偶联反应中过氧化物的影响 |
| 4.5.5 多氟芳烃交叉偶联反应光源的影响 |
| 4.5.6 多氟芳烃交叉偶联的克级放大反应 |
| 4.5.7 多氟芳烃交叉偶联的荧光淬灭实验 |
| 4.5.8 多氟芳烃交叉偶联反应的反应机理 |
| 4.6 本章小结 |
| 第5章 可见光诱导二氟烯烃交叉偶联反应 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 二氟烯烃的制备 |
| 5.2.1 单取代二氟烯烃的制备 |
| 5.2.2 二取代二氟烯烃的制备 |
| 5.3 二氟烯烃交叉偶联反应探索 |
| 5.3.1 醚与二氟烯烃交叉偶联反应探索 |
| 5.3.2 醛与二氟烯烃交叉偶联反应探索 |
| 5.4 二氟烯烃交叉偶联反应条件优化 |
| 5.5 二氟烯烃交叉偶联反应底物普适性研究 |
| 5.5.1 单取代二氟烯烃交叉偶联反应底物的研究 |
| 5.5.2 二取代二氟烯烃交叉偶联反应底物的研究 |
| 5.5.3 硫酚作为交叉偶联反应底物的研究 |
| 5.5.4 硫醇作为交叉偶联反应底物的研究 |
| 5.5.5 二氟交叉偶联反应的克级反应 |
| 5.5.6 二氟烯烃交叉偶联反应的合成应用 |
| 5.6 二氟烯烃交叉偶联反应机理研究 |
| 5.6.1 二氟烯烃交叉偶联反应的自由基捕捉实验 |
| 5.6.2 二氟烯烃交叉偶联反应的自由基抑制实验 |
| 5.6.3 二氟烯烃交叉偶联反应的反应机理验证 |
| 5.6.4 二氟烯烃交叉偶联反应的对照反应 |
| 5.6.5 二氟烯烃交叉偶联反应的反应机理 |
| 5.7 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 化合物表征数据 |
| 附录 典型化合物的核磁谱图 |
| 攻读博士学位期间发表论文及其它成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）阳离子响应型近红外荧光分子的设计、合成及其性能研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词注释表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 荧光概述 |
| 1.2.1 背景介绍 |
| 1.2.2 荧光产生原理 |
| 1.3 荧光探针的概述 |
| 1.3.1 荧光探针的结构 |
| 1.3.2 荧光探针的识别机理 |
| 1.3.2.1 光诱导电子转移(PET) |
| 1.3.2.2 荧光共振能量转移(FRET) |
| 1.3.2.3 分子内电荷转移(ICT) |
| 1.3.2.4 激发态分子内质子转移(ESIPT) |
| 1.4 荧光探针的研究进展 |
| 1.4.1 铁离子荧光探针的研究进展 |
| 1.4.2 铜离子荧光探针的研究进展 |
| 1.4.3 汞离子荧光探针的研究进展 |
| 1.5 本论文的研究内容 |
| 第二章 Fe~(3+)选择性识别的近红外荧光探针 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 仪器与试剂 |
| 2.2.1 主要仪器 |
| 2.2.2 实验试剂 |
| 2.2.3 检测所需要的溶液配制 |
| 2.3 合成及表征 |
| 2.3.1 合成路线 |
| 2.3.2 化合物CPDT的合成与表征 |
| 2.3.3 化合物ICPDT的合成与表征 |
| 2.3.4 化合物ADMT的合成与表征 |
| 2.3.5 化合物RHCF的合成与表征 |
| 2.3.6 化合物RHCC的合成与表征 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 探针对金属离子的识别性能 |
| 2.4.2 pH的影响 |
| 2.4.3 探针的浓度响应性能 |
| 2.4.4 探针和Fe~(3+)的作用机制 |
| 2.4.5 荧光成像应用 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 特异性识别Cu~(2+)的近红外荧光探针 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 仪器与试剂 |
| 3.2.1 主要仪器 |
| 3.2.2 实验试剂 |
| 3.2.3 检测所需要的溶液配制 |
| 3.3 合成及表征 |
| 3.3.1 合成路线 |
| 3.3.2 化合物L1 的合成与表征 |
| 3.3.3 化合物L2 的合成与表征 |
| 3.3.4 化合物L3的合成与表征 |
| 3.4 结果与讨论 |
| 3.4.1 探针的筛选 |
| 3.4.2 探针L1 的选择性 |
| 3.4.3 pH对探针L1 的影响 |
| 3.4.4 探针L1 的浓度响应性能 |
| 3.4.5 探针L1和Cu~(2+)的作用机制 |
| 3.4.6 荧光成像实验 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 Hg~(2+)响应型的近红外荧光探针 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 仪器与试剂 |
| 4.2.1 主要仪器 |
| 4.2.2 实验试剂 |
| 4.2.3 检测所需要的溶液配制 |
| 4.3 合成及表征 |
| 4.3.1 合成路线 |
| 4.3.2 化合物NIR-Hg的合成与表征 |
| 4.4 结果与讨论 |
| 4.4.1 探针对金属离子的选择性 |
| 4.4.2 探针的抗干扰实验 |
| 4.4.3 pH对探针检测的影响 |
| 4.4.4 探针NIR-Hg的浓度响应性能 |
| 4.4.5 探针NIR-Hg和 Hg~(2+)的作用机制 |
| 4.4.6 激光共聚焦成像实验 |
| 4.5 本章小结 |
| 第五章 结论与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士期间的研究成果 |
（9）基于FtsZ靶标的新型芳基唑类苯甲酰胺抗菌先导物的发现及相关活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 前言 |
| 第一节 抗菌药物的发展 |
| 1. 天然抗生素及半合成抗生素 |
| 2. 合成抗菌药物 |
| 3. 抗菌药物的研发现状及展望 |
| 第二节 细菌耐药性的发生机制 |
| 1. 产生灭活酶 |
| 2. 药物作用靶位点改变 |
| 3. 降低细菌外膜通透性 |
| 4. 加强膜泵主动外排 |
| 第三节 抗菌新靶点FtsZ |
| 1. FtsZ的结构 |
| 2. FtsZ的功能 |
| 第四节 FtsZ抑制剂 |
| 1. 基于天然产物发现的FtsZ抑制剂 |
| 2. 基于化学合成的FtsZ抑制剂 |
| 第二章 苯基-1,2,3-三氮唑类衍生物的发现及抗菌活性研究 |
| 第一节 生物电子等排及在药物设计中的应用 |
| 第二节 目标化合物的设计 |
| 1. 苯甲酰胺类FtsZ抑制剂与靶点结合模式分析 |
| 2. 酰胺键替换为三氮唑及其它杂环的生物电子等排策略 |
| 3. 酰胺键替换为酰肼、脲的生物电子等排策略 |
| 第三节 目标化合物的合成 |
| 1. 仪器与试剂 |
| 2. 合成路线及操作步骤 |
| 第四节 目标化合物抗菌活性测试及靶向性探究 |
| 1. 目标化合物抗菌活性测试方法 |
| 2. 活性测试结果与讨论 |
| 3. 1,2,3-三氮唑类化合物B6的抗菌靶点探索 |
| 第五节 本章小结 |
| 第三章 苯基异恶唑-苯甲酰胺类衍生物的设计、合成及生物活性评价 |
| 第一节 L系列目标化合物的设计 |
| 第二节 L系列化合物的合成 |
| 1. 仪器与试剂 |
| 2. 合成路线及操作步骤 |
| 第三节 L系列活性及进一步优化设计M系列 |
| 1. 目标化合物抗菌活性测试方法 |
| 2. L系列活性测试结果与讨论 |
| 3. 基于L25-FtsZ结构设计M系列 |
| 第四节 M系列化合物的合成 |
| 1. 仪器与试剂 |
| 2. 合成路线及操作步骤 |
| 第五节 M系列生物活性评价 |
| 1. 体外抗菌活性(MIC)结果及讨论 |
| 2. 体外杀菌(MBC)及杀菌动力学(time-kill)评价 |
| 3. 细菌形态学观察实验 |
| 4. FtsZ蛋白聚合动力学及电镜实验 |
| 5. 体内抗菌活性评价 |
| 6. 哺乳动物细胞毒实验 |
| 第六节 本章小结 |
| 第四章 苯基恶二唑酮-苯甲酰胺类衍生物的设计、合成及生物活性评价 |
| 第一节 目标化合物的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 1. 仪器与试剂 |
| 2. N、O、P系列合成路线及操作步骤 |
| 3. Q系列合成路线及操作步骤 |
| 4. R、S系列合成路线及操作步骤 |
| 第三节 N-S系列生物活性评价 |
| 1. 体外抗菌活性(MIC)结果及讨论 |
| 2. 体外杀菌(MBC)及杀菌动力学(time-kill)评价 |
| 3. N14对FtsZ的靶向性研究 |
| 4. 化合物血浆稳定性研究 |
| 第四节 本章小结 |
| 第五章 苯基异恶唑啉-苯甲酰胺类衍生物的设计、合成及生物活性评价 |
| 第一节 目标化合物的设计 |
| 第二节 目标化合物的合成 |
| 1. 仪器与试剂 |
| 2. T、U系列合成路线及操作步骤 |
| 第三节 T、U系列生物活性评价 |
| 1. 体外抗菌活性(MIC)结果及讨论 |
| 2. 体外杀菌(MBC)及杀菌动力学(time-kill)评价 |
| 3. T16对FtsZ的靶向性研究 |
| 4. 哺乳动物细胞毒实验 |
| 5. T16与FtsZ的模拟对接分析 |
| 第四节 本章小结 |
| 第六章 总结与展望 |
| 第一节 总结 |
| 1. 苯基三氮唑类抗菌先导物的发现 |
| 2. 基于分子-蛋白结合模式设计的异恶唑系列 |
| 3. 苯基恶二唑酮-苯甲酰胺系列及其衍生化探索 |
| 4. 苯基异恶唑啉-苯甲酰胺系列及其分子结合模式探索 |
| 第二节 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间科研成果及奖励情况 |
| 附录一 化合物谱图 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（10）FGFR4抑制剂的合成研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 绪论 |
| 1.1 研究背景与意义 |
| 1.2 FGFR4 抑制剂的研究现状 |
| 1.2.1 FGFR简介 |
| 1.2.2 FGF19/FGFR4 信号的异常传导 |
| 1.2.3 抑制剂及其作用原理 |
| 1.2.4 FGFR抑制剂研究现状 |
| 1.2.5 FGFR4与FGFR4 抑制剂作用机理 |
| 1.3 本文研究内容 |
| 1.3.1 研究内容 |
| 1.3.2 目标分子简介 |
| 1.3.3 研究内容 |
| 2 合成路线的确定 |
| 2.1 合成路线分析 |
| 2.2 合成路线确定 |
| 2.3 单元反应工艺条件的选择或优化 |
| 2.3.1 氟化合成工艺 |
| 2.3.2 醛基还原合成工艺 |
| 2.3.3 溴化合成工艺 |
| 2.3.4 烷基化合成工艺 |
| 2.3.5 含氮化合物氮氧化物合成工艺 |
| 2.3.6 氰化合成工艺 |
| 2.3.7 胺化合成工艺 |
| 2.3.8 闭环合成工艺 |
| 2.3.9 氰基还原合成工艺 |
| 2.3.10 酰化合成工艺 |
| 3 实验部分 |
| 3.1 实验试剂与实验仪器 |
| 3.2 合成路线与分析方法 |
| 3.2.1 柱色谱分析方法 |
| 3.2.2 半制备液相分析方法 |
| 3.2.3 高效液相色谱分析方法 |
| 3.2.4 核磁分析方法 |
| 3.3 预实验 |
| 3.3.1 (2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)甲醇与6-甲基-2-氯吡嗪在氢氧化铯催化下的反应 |
| 3.3.2 2-氯-6-甲基吡嗪的小分子实验 |
| 3.3.3 2-氰基吡嗪的小分子实验 |
| 3.3.4 3-氨基-5-甲基吡嗪-2-甲腈与3-(溴甲基)-2,4-二氟-1,5-二甲氧基苯反应 |
| 3.4 中间体1、2 的合成 |
| 3.4.1 中间体1 的合成 |
| 3.4.2 中间体2 的合成 |
| 3.5 中间体3的合成 |
| 3.5.1 实验操作 |
| 3.5.2 反应机理 |
| 3.5.3 核磁表征 |
| 3.6 中间体4、5、6 的合成 |
| 3.6.1 中间体4 的合成 |
| 3.6.2 中间体5 的合成 |
| 3.6.3 中间体6 的合成 |
| 3.7 中间体7、8 的合成 |
| 3.7.1 中间体7 的合成 |
| 3.7.2 中间体8 的合成 |
| 3.8 中间体9、10、11 的合成 |
| 3.8.1 中间体9 的合成 |
| 3.8.2 中间体10 的合成 |
| 3.8.3 中间体11 的合成 |
| 3.9 目标产物的纯化与表征 |
| 4 结论与展望 |
| 4.1 结论 |
| 4.2 展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录A 合成化合物核磁表征 |
| 附录B 合成化合物MS-LC表征 |
| 附录C 合成化合物液相表征 |
| 硕士期间的研究成果 |
| 致谢 |
四、2,6-二氟苯甲醛的合成（论文参考文献）
- [1]二氢吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮类化合物与二烯酮的双加成反应，高立体选择性构建螺环吡咯并嘧啶类化合物的研究[D]. 曹海泳. 江西中医药大学, 2021(01)
- [2]红花素的结构修饰及抗肿瘤活性研究[D]. 张小猛. 南京中医药大学, 2021(01)
- [3]新型RORγt小分子抑制剂的设计、合成及生物活性评价[D]. 许娟. 华南理工大学, 2020(02)
- [4]新型N1-取代芳氧基-N3-取代噻唑啉酮脲类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D]. 周玉婷. 遵义医科大学, 2020
- [5]新型二氟化硼β-二酮络合物的合成及性质研究[D]. 韩帅博. 江西科技师范大学, 2020(02)
- [6]基于卟啉、螺芴和茚满二酮类的非富勒烯小分子受体材料的合成及光伏性能的研究[D]. 毕如剑. 华南理工大学, 2020(02)
- [7]可见光诱导Csp2参与的交叉偶联反应研究[D]. 王俊雷. 哈尔滨工业大学, 2019(01)
- [8]阳离子响应型近红外荧光分子的设计、合成及其性能研究[D]. 顾晓飞. 东南大学, 2019(06)
- [9]基于FtsZ靶标的新型芳基唑类苯甲酰胺抗菌先导物的发现及相关活性研究[D]. 毕方超. 山东大学, 2019(09)
- [10]FGFR4抑制剂的合成研究[D]. 张瑞华. 郑州大学, 2019(07)